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骨肉瘤是常见恶性骨肿瘤，晚期转移患者治疗手段有限、预后差，现有免疫疗法疗效不佳。研究人员开展关于解毒的 Toll 样受体 4（TLR4）激动剂 Lipo-MP-LPS 治疗骨肉瘤的研究。结果显示，其能抑制肿瘤生长和肺转移，或可成为治疗骨肉瘤的有效药物。
在骨骼健康领域，骨肉瘤一直是一个令人头疼的难题。它作为最常见的恶性骨肿瘤，常 “盯上” 儿童、青少年和年轻成年人。虽说对于局部肢体骨肉瘤，通过新辅助和辅助化疗加上广泛切除术，5 年生存率能达到 60 - 80%，但一旦病情发展到转移、复发或无法切除的阶段，治疗就陷入了困境，患者生存率依旧很低。当前的免疫疗法在其他癌症治疗中取得了一定成果，可在骨肉瘤治疗上却效果有限，这主要是因为骨肉瘤缺乏可靶向的肿瘤特异性抗原，而且其肿瘤微环境中 T 细胞浸润少、M2 巨噬细胞密度高，就像一个 “免疫荒漠”，使得免疫细胞难以发挥作用。因此，寻找新的治疗方法迫在眉睫。
为了解决这些问题，九州大学医学研究生院骨科等研究机构的研究人员开展了一项关于新型免疫治疗药物的研究。他们将目光聚焦在一种创新的化学解毒 TLR4 激动剂（Lipo-MP-LPS）上，探究其对骨肉瘤的治疗效果，相关研究成果发表在《BJC Reports》上。
研究人员采用了多种关键技术方法。首先构建了同基因转移性骨肉瘤小鼠模型，通过向小鼠体内注射 LM8 细胞构建肿瘤模型，来模拟骨肉瘤的发生发展。同时利用定量逆转录聚合酶链反应（RT-qPCR）检测相关基因的表达，以此分析免疫细胞的状态和功能变化。还运用免疫组织化学（IHC）染色技术，直观观察肿瘤组织中免疫细胞的浸润情况。另外，通过生物信息分析，研究人员对患者的转录组测序数据进行挖掘，探究免疫细胞浸润与患者预后的关系。
研究结果主要有以下几方面：
- Lipo-MP-LPS 抑制小鼠骨肉瘤进展：在 C3H/HeN 小鼠的骨肉瘤模型中，与对照组相比，Lipo-MP-LPS 和天然脂多糖（LPS）都显著抑制了骨肉瘤的生长，肿瘤体积明显减小，小鼠总体生存期显著延长。而且，Lipo-MP-LPS 治疗的小鼠原发性肿瘤坏死面积更大，肺转移面积更小，这表明它能同时有效作用于原发性肿瘤和肺转移灶。
- 肿瘤抑制作用依赖 TLR4：在携带 TLR4 突变的 C3H/HeJ 小鼠模型中，Lipo-MP-LPS 和天然 LPS 都失去了抑制肿瘤的效果，这充分说明 Lipo-MP-LPS 的抗肿瘤作用完全依赖于 TLR4 的激活。
- 诱导免疫微环境改变：研究发现，Lipo-MP-LPS 能显著增加原发性骨肉瘤肿瘤和肺转移灶中 CD8+T 细胞的浸润。在原发性肿瘤中，还能增加 F4/80 巨噬细胞的数量，并且通过 qPCR 检测发现，它能上调 M1 巨噬细胞标记基因（如诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、MHC II 类分子（MHC2）和肿瘤坏死因子 -α（TNF-α））的表达，使 M1/M2 平衡向 M1 型巨噬细胞偏移，这意味着肿瘤微环境向更有利于免疫杀伤的方向转变。
- CD8+T 细胞至关重要：通过实验，研究人员发现当用抗 CD8a 抗体耗尽小鼠体内的 CD8+T 细胞后，Lipo-MP-LPS 对肿瘤生长、总体生存、肿瘤坏死面积和肺转移面积都不再有影响，这明确了 CD8+T 细胞在 Lipo-MP-LPS 抗肿瘤作用中起着关键作用。
- 巨噬细胞不影响抗肿瘤效果：在巨噬细胞耗尽的小鼠实验中，Lipo-MP-LPS 的抗肿瘤效果并未受到影响，这表明其抗肿瘤作用不依赖于巨噬细胞。
- 免疫细胞浸润与预后相关：研究人员分析公开的骨肉瘤患者数据集发现，肿瘤微环境中较高的 CD8+T 细胞和 M1 巨噬细胞浸润与患者更好的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）相关，而 M2 巨噬细胞则无此关联，这进一步强调了增强这两种免疫细胞浸润在骨肉瘤免疫治疗中的重要性。
综合研究结论和讨论部分，Lipo-MP-LPS 展现出了巨大的潜力。它能通过促进 CD8+T 细胞浸润，重塑肿瘤微环境，抑制骨肉瘤的生长和肺转移，延长小鼠生存期。与目前因毒性问题只能局部给药的其他 TLR4 激动剂不同，Lipo-MP-LPS 可以全身给药，有望用于治疗晚期远处转移的骨肉瘤患者。不过，该研究也存在一些局限性，比如未在多种细胞系中验证 Lipo-MP-LPS 的疗效，巨噬细胞的耗尽可能不够充分等。但总体而言，这项研究为骨肉瘤的免疫治疗开辟了新的方向，为未来开发更有效的治疗方法提供了重要的理论依据和实践基础。
