综述：国际骨髓瘤工作组免疫治疗委员会关于多发性骨髓瘤测序免疫治疗的建议

　　

国际骨髓瘤工作组免疫治疗委员会关于多发性骨髓瘤免疫治疗序贯使用的建议

作者：卢西亚诺?J?科斯塔（Luciano J. Costa）等，2025 年

T 细胞重定向疗法（TCRT），尤其是嵌合抗原受体 T 细胞疗法（CAR - T 细胞）和双特异性 T 细胞衔接器（TCEs），在多发性骨髓瘤（MM）的治疗中取得了显著进展。全球有多种相关产品上市，还有更多产品正在研发中，主要针对 B 细胞成熟抗原（BCMA）和 G 蛋白偶联受体 C 类第 5 组成员 D（GRPC5D）。多种免疫疗法相对快速地涌现，使得了解某种药物如何影响后续免疫疗法的安全性和有效性变得十分必要，这样 MM 医生和患者就能优化这些疗法的序贯使用。国际骨髓瘤工作组召集了专家小组，对影响免疫疗法疗效和安全性的患者及疾病相关因素进行评估，总结现有关于序贯治疗的信息，并提供一系列核心建议。

《白血病》；https://doi.org/10.1038/s41375-024-02482-6

引言

大多数支持这些免疫治疗药物获得监管批准的临床试验，纳入的患者此前都未接受过其他 TCRT 治疗。然而，随着 TCRT 靶点和作用机制的增多，以及全球各地对这些治疗的可及性有所不同，连续使用 TCRT 的更多组合将会不断出现。因此，有必要更好地评估任何一种 TCRT 对肿瘤生物学、免疫微环境的影响，并就这些药物的最佳序贯使用提供指导，同时考虑其对未来治疗的疗效和安全性的影响。

T 细胞重定向疗法（TCRT），特别是嵌合抗原受体 T 细胞（CAR - T 细胞）疗法和双特异性 T 细胞衔接（TCE）抗体的引入，正在彻底改变多发性骨髓瘤（MM）的治疗方式。国际骨髓瘤工作组（IMWG）免疫治疗委员会此前已发布了关于在复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）中优化使用这些治疗方法的建议。

2024 年 3 月，IMWG 免疫治疗委员会召集了 30 位专家，对现有证据进行回顾、总结和解读，并在适当情况下提供实际的管理建议。专家们组成小组，针对特定的细分领域回顾数据，以首次免疫治疗为基础，描述后续结果（例如，在接受 BCMA 靶向 CAR - T 细胞治疗后使用 BCMA 靶向 TCE）。该研究纳入了前瞻性临床试验和以同行评审手稿或会议摘要形式发布的真实世界（RW）系列研究的证据。研究人员根据首次免疫治疗对数据进行整理，并在专门的表格中总结序贯治疗的结果。必要时，研究人员会联系作者获取更多信息。根据每个小组的报告，研究人员撰写了一份初始文件，并通过一系列电话会议进一步完善。最终文件包括证据总结和 9 条共识建议。

可用的免疫疗法

自体 CAR - T 细胞

对于自体 CAR - T 细胞疗法，患者在经过认证的中心进行单核细胞采集，随后这些细胞会进入生产流程，包括 T 细胞纯化、CAR 转染（通常使用慢病毒载体）、体外扩增和质量控制。CAR 转基因编码一个或多个源自抗体结构的抗原识别域、一个铰链区、一个跨膜域和细胞内信号域。CAR 转基因整合到 T 细胞基因组中，从而实现其长期表达。在进行短期的淋巴细胞清除化疗（LDC），通常使用氟达拉滨和环磷酰胺后，将 CAR - T 细胞回输到患者体内。一旦回输，CAR - T 细胞会识别并结合靶抗原（如 B 细胞成熟抗原，BCMA），这有助于 T 细胞扩增并触发激活，最终导致 T 细胞诱导的靶细胞裂解。

MM 中首个获批的 CAR - T 细胞疗法是伊布替尼维采珠单抗（idecabtagene vicleucel，ide - cel），最初是基于 KarMMa 试验的结果。该试验研究了 ide - cel 在至少接受过三线治疗（包括蛋白酶体抑制剂（PI）、免疫调节剂（IMiD）和抗 CD38 单克隆抗体（mAb））的患者中的疗效。总体缓解率（ORR）为 73%，其中 33% 的患者达到完全缓解（CR）或更好。无进展生存期（PFS）的中位数为 8.8 个月，在最高安全细胞剂量的患者中达到 12.1 个月。随后的 3 期 KarMMa - 3 研究比较了 ide - cel 与某些标准治疗（SOC）方案在接受过两线或更多线治疗（包括 PI、IMiD 和抗 CD38 mAb）患者中的疗效。与 SOC 相比，ide - cel 的 PFS 更优（风险比（HR）0.49，95% 置信区间（CI）0.38 - 0.65），PFS 中位数分别为 13.3 个月和 4.4 个月，这支持了 ide - cel 在一些国家更早用于治疗。

西达基奥仑赛（Ciltacabtagene autoleucel，cilta - cel）每个 CAR 含有两个 BCMA 结合域，旨在增强活性。CARTITUDE - 1 是一项 1b/2 期试验，研究了 cilta - cel 在接受过 3 种或更多先前方案治疗，或对 PI 和 IMiD 耐药的 MM 患者中的疗效。所有 CARTITUDE - 1 的参与者均接受过三类药物治疗，即他们接受过 PI、IMiD 和抗 CD38 mAb 治疗。ORR 为 98%，83% 的患者达到严格完全缓解（sCR），PFS 中位数为 34.9 个月。虽然 cilta - cel 产生了深度且持久的缓解，但 CARTITUDE - 1 的 6% 的接受者随后出现帕金森综合征，10% 随后发生髓系恶性肿瘤。

随后的 3 期 CARTITUDE - 4 试验比较了 cilta - cel 与某些 SOC 方案在来那度胺耐药的 MM 患者（接受过 1 - 3 线先前治疗）中的疗效；值得注意的是，该研究不要求患者先前接受过抗 CD38 mAb 治疗。在中位随访 33.6 个月时，与 SOC 相比，cilta - cel 的 PFS 有所改善（HR 0.29；95% CI 0.22 - 0.39）。cilta - cel 的 PFS 中位数尚未达到，而 SOC 为 11.8 个月。与 SOC 相比，cilta - cel 还改善了总生存期（OS）（HR 0.55；95% CI 0.39 - 0.79）。帕金森综合征和继发性血液系统恶性肿瘤的发生率分别为 1% 和 3%。CARTITUDE - 4 的结果使得 cilta - cel 在一些国家被批准用于来那度胺耐药的 MM 患者，在一线治疗后即可使用。

双特异性 T 细胞衔接器

TCEs，也称为双特异性抗体，由合成抗体组成，其具有对 T 细胞上 CD3 具有亲和力的 Fab 域，以及一个或多个对肿瘤细胞表面感兴趣的抗原具有亲和力的 Fab 域。含有 Fc 部分的 TCEs 通常会进行修饰，以最小化补体激活并优化药代动力学。TCEs 同时与两个靶点结合，有助于 T 细胞迁移到肿瘤微环境中，并足以触发 T 细胞激活和肿瘤细胞裂解，这是由于促凋亡穿孔素和颗粒酶的释放，同时通过促炎细胞因子激活其他免疫细胞。

替雷利珠单抗（Teclistamab），一种 BCMAxCD3 TCE，首次在 MajesTEC - 1 试验中进行研究，该试验的患者至少接受过 3 种先前治疗，且接受过三类药物治疗。在 165 名接受推荐的 2 期剂量（RP2D）治疗的患者中，ORR 为 63%，39% 的患者达到≥CR，这意味着 PFS 中位数为 11.3 个月。埃拉奈单抗（Elranatamab），也是一种 BCMAxCD3 TCE，在 MagnetisMM - 3 试验中对类似的患者群体进行了研究，ORR 为 61%，35% 的患者达到≥CR，PFS 中位数为 17.2 个月。

感染是 BCMAxCD3 TCEs 最重要的不良事件（AEs）类别。然而，根据现有的共识建议，通过抗菌预防和免疫球蛋白替代疗法（例如静脉注射免疫球蛋白），可以大大降低感染的风险。

他雷妥单抗（Talquetamab）是目前唯一获批的非 BCMA TCRT，由 GPRC5D（G 蛋白偶联受体 C 类第 5 组成员 D）xCD3 TCE 组成。在 MonumenTAL - 1 试验中，他雷妥单抗用于治疗接受过至少 3 种先前方案治疗、接受过三类药物治疗的 RRMM 患者。在 297 名接受最佳剂量和方案治疗的患者中，ORR 为 70 - 74%，33 - 40% 的患者达到≥CR。对他雷妥单抗的反应可能是持久的，在不同的 RP2D 下，PFS 中位数为 7.5 - 11.2 个月。虽然他雷妥单抗的感染并发症比 BCMAxCD3 TCEs 低，但也观察到其他独特的肿瘤靶向非肿瘤（OTOT）不良事件，如高达 63% 的患者出现味觉障碍、皮肤和指甲变化。

替雷利珠单抗、埃拉奈单抗和他雷妥单抗均通过皮下注射给药，并且通过逐步增加剂量来减轻细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的风险和严重程度。与几乎所有先前在 RRMM 中的研究一样，最初的 TCE 研究在疾病进展前以全强度给予 RP2D。然而，鉴于这些药物前所未有的缓解深度和持久性，TCEs 的最佳持续时间和剂量强度仍是一个积极研究的领域。这些药物在多个国家获批用于 RRMM，适应症略有不同。

其他及即将上市的免疫疗法

许多新兴的 TCRTs 使用非 BCMA 靶点或双抗原靶向。在一项针对 MCARH109（一种自体 GPRC5D 靶向 CAR - T 细胞疗法）的首次人体研究中，17 名经过大量预处理的 MM 患者接受了治疗，缓解率为 71%。另一种 GPRC5D CAR - T 细胞在 33 名 RRMM 患者中产生了 91% 的 ORR，尽管在大多数患者此前未接受过抗 CD38 mAb 治疗的情况下。一项正在进行的更大规模的单臂研究，对 84 名 RRMM 患者使用 BMS - 986393（另一种 GPRC5D 导向的 CAR - T 细胞产品）进行治疗，报告的 ORR 为 88%。有趣的是，与 GPRC5DxCD3 TCEs 相比，GPRC5D 导向的 CAR - T 细胞疗法中，如味觉障碍等 OTOT 毒性似乎更不频繁、更轻微且持续时间更短。最后，双靶向自体 CAR - T 细胞，例如靶向 BCMA/GPRC5D 或 BCMA/CD19 的产品，目前正在开发中，初步结果很有前景。

同种异体 “现成” 的 CAR - T 细胞来源于健康供体，旨在克服自体 CAR - T 细胞的两个重要局限性：T 细胞适应性不足，以及由于自体产品制造间隔时间长导致的患者流失。在一项单臂试验中，ALLO - 715 在最佳剂量治疗的患者中产生了 70% 的缓解率，但由于使用了包括抗 CD52 mAb 的强化 LDC，感染负担较重。未来的同种异体平台将采用新的 CAR 制造策略（例如，非病毒 DNA 递送技术或 CRISPR 编辑），以消除对强化 LDC 的需求。例如，P - BCMA - ALLO - 1 即使在先前接受过自体 BCMA CAR - T 细胞治疗的患者中也显示出缓解，并且在淋巴细胞清除过程中不需要 CD52 阻断。

塞沃斯塔单抗（Cevostamab）是一种静脉注射的 TCE，也靶向 FcRH5（Fc 受体同源物 5）。在一项针对 160 名 RRMM 患者的 1 期试验中，最高剂量水平的塞沃斯塔单抗产生了 55% 的 ORR，主要毒性是 CRS 和神经毒性。其他正在开发的 TCEs 包括三特异性抗体 JNJ - 79635322 和 ISB2001，它们分别具有 BCMAxGPRC5DxCD3 和 BCMAxCD38xCD3 结合位点，可同时靶向两种 MM 表面抗原。

最后，贝兰他单抗（Belantamab mafadotin，belamaf）是一种抗 BCMA 单克隆抗体 - 药物偶联物（ADC），其有效载荷为单甲基奥瑞他汀 F（一种破坏微管的药物）。贝兰他单抗在近三分之一接受过三类药物治疗的 RRMM 患者中引发客观缓解。贝兰他单抗最相关的毒性是血小板减少症和角膜病变；后者通常会导致视力暂时下降，并且是实际应用中频繁降低剂量和停药的原因。在 DREAMM - 3 试验中，贝兰他单抗单药治疗未能显示出优于泊马度胺和地塞米松的疗效。然而，基于 DREAMM - 7 和 DREAMM - 8 试验中，以贝兰他单抗为基础的三联方案与已批准的三联方案相比，PFS 更优，预计未来几年贝兰他单抗将在更多国家上市。因此，虽然目前贝兰他单抗在 RRMM 的管理中尚未被考虑，但该研究在分析中纳入了关于贝兰他单抗在 TCRT 序贯治疗方面的现有真实世界数据。

序贯治疗的考虑因素

传统疗法对后续免疫疗法的影响

几种 MM 疗法可能会潜在地阻碍后续 CAR - T 细胞和 TCEs 的有效性。关键 MM CAR - T 细胞试验中的大多数患者都接受过三类药物治疗。鉴于这些药物在 CAR - T 细胞治疗前的试验参与者中普遍使用，已知这些类别的药物在打算随后接受 TCRT 治疗的患者中使用是安全的。值得注意的是，这些试验通常要求在进行单采前，所有 MM 药物都要有 2 周的洗脱期；然而，传统药物在单采前的使用时间对制造成功率和 CAR - T 细胞疗效的确切影响尚不清楚。虽然临床前数据表明 IMiDs 可能增强效应 T 细胞功能，但这一假设在 TCRT 背景下的临床验证仍需进一步研究。

鉴于多项淋巴瘤研究表明苯达莫司汀对 T 细胞有长期有害影响，无论间隔时间多长，在 TCRT 之前都应避免使用苯达莫司汀。

维持治疗和桥接治疗

自体 CAR - T 细胞疗法在 RRMM 的治疗中具有变革性。然而，在目前的应用中，该过程常常遇到障碍，如财务审批、制造时段的可用性以及机构的单采能力。除了质量控制外，从单采到 LDC 以及随后的 CAR - T 细胞回输（“静脉到静脉” 时间）之间通常有几周时间，而从决定进行 CAR - T 细胞治疗到回输（“大脑到静脉” 时间）之间的时间甚至更长。这种延迟可能会因肿瘤不受控制的进展而危及 CAR - T 细胞回输的安全性和可行性。事实上，为特定患者选择 CAR - T 细胞还是 TCE 的主要决定因素之一是疾病进展的速度，MM 疾病进展迅速的患者要么无法接受 CAR - T 细胞回输，要么在 CAR - T 细胞治疗期间出现更多并发症。

桥接治疗（BT）是在制造期间给予的针对浆细胞的治疗，以控制疾病并确保 CAR - T 细胞的安全给药。区分 BT 与单采前的 MM 治疗（“维持治疗”，HT）非常重要。BT 也不同于 LDC，LDC 是一种非常标准化的治疗，通常在 CAR - T 细胞回输前立即使用氟达拉滨联合环磷酰胺，目的是诱导显著的淋巴细胞减少，创造一个有利于 CAR - T 细胞扩增和持续存在的最佳细胞因子环境。

白细胞单采和 CAR - T 细胞回输之间的时期可能会因疾病进展的速度而充满变数。疾病进展迅速的患者可能会出现血细胞减少恶化、进行性器官功能障碍和功能状态下降。此外，在高疾病负担的情况下进行 CAR - T 细胞回输，可能会特别导致更高等级和更严重的 CRS 和神经毒性，CARTITUDE - 4 试验中，在开始 LDC 前疾病进展后接受 cilta - cel 作为后续治疗的患者中，免疫介导的毒性发生率甚至死亡率较高，就是一个例证。

对于经过大量预处理的 RRMM 患者，如果在先前治疗疾病进展时决定进行 CAR - T 细胞治疗，若其疾病在接下来的 4 - 6 周内有很高的发病可能性，且有安全且有望产生缓解的治疗选择，那么研究人员建议进行 BT。在前几周内药物暴露量最大的前期加载方案也更受青睐，以便在开始 LDC 之前解决毒性问题。

系统治疗的选择必须根据先前的治疗史、暴露 / 耐药状态、毒性特征以及合并症进行个体化制定。一般来说，对于三类难治性疾病患者，如果未使用过卡非佐米，在没有临床禁忌证的情况下（可联合低剂量环磷酰胺或泊马度胺），基于卡非佐米的联合治疗是首选。其他选择包括低剂量每周一次的塞利尼索联合治疗，以及 t (11;14) 患者中 off - label 使用的 BCL2 抑制剂维奈克拉。对于近期未接受过烷化剂治疗、疾病负担高且疾病进展迅速的患者，可以考虑强化多药烷化剂联合治疗。然而，这种方法与其他疗法相比结果较差，凸显了个性化治疗方法的必要性。最近 TCE 的可用性为 BT 提供了一种有吸引力的新策略。虽然在 BCMA CAR - T 细胞治疗前使用 BCMA 导向的 TCE 作为 BT 可能会增加疗效降低的风险，但使用 GPRC5D 靶向的 TCE 可以通过靶向不同的抗原绕过这种风险，有可能根除可能 BCMA 低表达或不表达，但仍表达 GPRC5D 的疾病克隆。几个研究小组已经证明了这种方法作为 HT 和 BT 的可行性，并且短期结果良好。如果考虑使用 TCE，研究人员建议在单采后立即开始使用。关于 TCE 作为 BT 的使用持续时间的数据较少，研究人员建议持续进行 BT，直到细胞成功制造出来。虽然 BT 通常包括系统