揭秘人 KCNT1 通道调节剂的电生理特性：氢奎宁和替培啶治疗 KCNT1 突变相关癫痫小鼠模型的潜力

为解决 hKCNT1 钾离子通道功能获得性突变导致的癫痫患者药物难治问题，研究人员开展对人 KCNT1 通道调节剂的电生理特性研究。他们发现氢奎宁和替培啶对 hKCNT1B通道抑制效果显著，在小鼠癫痫模型中疗效良好，为相关癫痫治疗提供新方向。

　　摘要：由 hKCNT1（人钾离子通道亚家族 T 成员 1）钾离子通道功能获得性突变引发癫痫的患者，往往对药物治疗存在抵抗。在这项研究中，研究人员利用脑 cDNA 文库克隆出一种新型人 KCNT1_B通道亚型。通过膜片钳和分子对接分析，研究人员对 13 种药物作用于 hKCNT1_B通道的药理特性进行了研究。在金鸡纳生物碱中，研究人员发现氢奎宁对 hKCNT1_B通道，尤其是 F313L 突变体，具有最强的阻断作用。此外，研究人员证实镇咳药替培啶也是 hKCNT1_B通道的强效抑制剂。随后，研究人员证明这两种药物对 KCNT1 Y777H 突变的雄性小鼠癫痫模型产生了出色的治疗效果，因此它们都有望成为现成可用的抗癫痫药物。另一方面，研究人员还表明，洛沙平（loxapine）和氯氮平（clozapine）激活 KCNT1 通道是通过与孔道结构域残基相互作用，从而逆转 KCNT1 通道的衰减。综上所述，该研究结果为调节剂调节 KCNT1 通道活性的机制提供了新的见解，也为治疗 KCNT1 突变相关癫痫的临床试验提供了重要的候选药物。