探寻线粒体蛋白与精神分裂症关联及潜在药物靶点，为攻克疾病点亮新希望

精神分裂症（SCZ）危害大但发病机制不明。研究人员利用全基因组关联研究（GWAS）数据，开展线粒体蛋白与 SCZ 关系的研究。发现多个线粒体蛋白与 SCZ 存在因果关联，并确定 8 个潜在治疗靶点，为揭示 SCZ 发病机制和药物研发提供依据。

　　精神分裂症（Schizophrenia，SCZ）是一种严重的精神疾病，影响着全球约 1% 的人口，给人类生命健康带来沉重负担。然而，其发病机制却一直是个谜，这给疾病的治疗和康复带来了巨大挑战。越来越多的证据表明，线粒体功能障碍与精神分裂症密切相关，比如线粒体能量产生异常、形态改变、相关基因表达紊乱以及细胞死亡异常等都与 SCZ 的发病机制有关。但以往的观察性研究受混杂因素和反向因果关系的影响，无法明确两者之间的因果联系。

为了深入探究线粒体蛋白与精神分裂症之间的关系，苏州广济医院（附属苏州大学广济医院）、青岛精神卫生中心、南通精神卫生中心的研究人员开展了一项研究。研究成果发表在《Schizophrenia》杂志上。

研究人员运用了多种关键技术方法。首先，从 INTERVAL 队列中提取 3301 名欧洲血统个体的 66 种线粒体相关蛋白数据，利用适配体多重蛋白分析（SOMAscan）技术精确量化血浆蛋白；同时，使用来自精神病基因组学联盟（PGC）数据库中涉及 76755 名患者和 243649 名健康对照的多民族 SCZ 的 GWAS 数据。然后，通过双向孟德尔随机化（MR）分析，以单核苷酸多态性（SNPs）作为工具变量（IVs）评估线粒体相关蛋白与 SCZ 的因果关系，并采用多种统计方法进行敏感性分析。最后，通过探索 GWAS 目录和药物 - 基因相互作用数据库（DGIdb）来确定潜在的治疗靶点。

研究结果

1. 66 种线粒体相关蛋白对 SCZ 致病性的影响：排除存在连锁不平衡和多效性影响的 SNPs 后，研究发现超氧化物歧化酶（Mn）[SOD] 与 SCZ 致病性呈显著负因果关系；过硫化物双加氧酶 ETHE1、钙摄取蛋白 3（CALU3）和补体成分 1Q 亚成分结合蛋白（C1QBP）与 SCZ 遗传易感性呈正因果关系。这些蛋白的平均 F 统计量表明它们对 SCZ 具有显著致病性，且多种分析方法显示方向性多效性和水平多效性均极小123。
2. SCZ 致病性对 66 种线粒体相关蛋白的影响：178 个 SNPs 符合工具变量标准，与 SCZ 显著相关。IVW 方法显示，SCZ 致病性与线粒体泛素连接酶激活剂 NFKB1（MULA of NFKB1）、凋亡诱导因子 1（AIF1）、丝氨酸 - tRNA 连接酶（SerRS）呈显著负因果关系，与二氢硫辛酰胺脱氢酶（DLD）和碳酸酐酶 5A（CA5A）呈显著正因果关系。同样，多种分析方法表明方向性多效性和水平多效性可忽略不计456。
3. 敏感性分析：通过多种方法进行敏感性分析，包括 Cochran’s Q 检验评估异质性、Egger’s 截距检验确定方向性多效性、留一法分析、散点图和漏斗图分析等，结果均表明研究结果稳健，未发现单一遗传变异主导因果关系，也未检测到异常值78。
4. 基因 - 药物相互作用分析：通过对 GWAS 目录的探索，确定了 9 个与线粒体相关蛋白有关的基因。进一步在 DGIdb 数据库搜索，发现 HRG、F12、GPLD1、C1R、BCHE、CFH、PON1 和 CA5A 为有前景的治疗靶点，这些靶点分别与多种药物相关91011。

研究结论与讨论

该研究首次从遗传角度揭示了线粒体相关蛋白与 SCZ 致病性之间的潜在因果关系。这不仅为理解 SCZ 的发病机制提供了新视角，还确定了多个潜在治疗靶点，为开发治疗 SCZ 的药物提供了重要线索。

例如，SOD 作为关键抗氧化酶，其与 SCZ 的负相关关系进一步证实了氧化应激在 SCZ 发病中的作用，并且其映射基因 F12 与多种药物相关，其中人 C1 - 酯酶抑制剂（C1INH）展现出治疗 SCZ 的潜力。ETHE1 参与含硫化合物代谢和细胞抗氧化，研究结果为色氨酸代谢和慢性炎症在 SCZ 发病中的共同作用提供了证据。CALU3 参与钙离子跨膜运输，其与 SCZ 的关联为相关动物模型和临床研究提供了新方向。C1QBP 在氧化应激等过程中起重要作用，其药物靶点基因 BCHE 的相关药物，如美金刚等，提示了这些药物在治疗 SCZ 方面的潜在应用价值。

然而，研究也存在一些局限性。比如为获取足够数量的 SNPs 作为 IVs，放宽了 P 阈值，可能增加弱 IVs 风险；线粒体相关蛋白的 GWAS 数据来自欧洲血统人群，限制了研究的普遍性；纳入的线粒体相关蛋白数量较少；筛选 IVs 时可能遗漏与混杂因素相关的 SNPs，增加偏倚风险；因果关联强度有限，仅一个结果通过 FDR 校正；分析受 GWAS 汇总统计数据限制，无法探索非线性关系。

尽管如此，该研究仍然具有重要意义。它为后续深入研究线粒体相关蛋白在 SCZ 发病机制中的作用奠定了基础，未来研究可以针对这些局限性进行改进，进一步明确线粒体相关蛋白与 SCZ 之间的复杂关系，推动 SCZ 治疗领域的发展，为众多患者带来新的希望。