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在 ER+/HER2?转移性乳腺癌（MBC）治疗中，CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗虽为标准方案，但易产生耐药。研究人员开展羟氯喹（HCQ）增强帕博西尼和来曲唑疗效的 I 期试验。结果显示 HCQ 安全可耐受，推荐 II 期剂量为 800mg / 天，有望提升疗效。
在乳腺癌的庞大阵营里，雌激素受体阳性、人表皮生长因子受体 2 阴性（ER
+/HER2
?）的乳腺癌堪称 “主力军”，在美国，它占乳腺癌病例的 75%，每年因它离世的患者不计其数。转移性乳腺癌（MBC）更是其中的 “硬骨头”，尽管乳腺癌整体生存率因早期检测和新疗法有所改善，但 MBC 患者的 5 年生存率仅 34% 。
目前，内分泌治疗（ET）联合细胞周期蛋白依赖性激酶 4 和 6 抑制剂（CDK4/6i）成为 HR+/HER2?MBC 的常用初始治疗方案。不过，这一方案也有诸多 “短板”。约 20% 的患者在一线治疗 8 周内就出现疾病进展，后续治疗的反应时间也越来越短。而且，CDK4/6i 治疗会带来新的毒性，像中性粒细胞减少等，还得频繁监测，部分患者甚至要减少剂量或停药。另外，帕博西尼具体的作用机制不明，也没有能预测疗效和耐药的独立生物标志物。
为了攻克这些难题，来自美国德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心（The University of Texas MD Anderson Cancer Center）的研究人员展开了一项别出心裁的研究。他们聚焦于羟氯喹（HCQ），想探究它联合低剂量帕博西尼和来曲唑，能否给 HR+/HER2?MBC 患者带来新希望。研究成果发表在《npj Breast Cancer》上。
研究人员采用了多种技术方法。在患者筛选上，依据严格标准挑选符合条件的 HR+/HER2?MBC 患者。试验采用单中心、开放标签、非随机的 3 + 3 剂量递增设计，让患者接受不同剂量 HCQ（400mg / 天、600mg / 天、800mg / 天）联合固定剂量帕博西尼（75mg / 天）和来曲唑（2.5mg / 天）治疗。通过定期的身体检查、血液检测以及肿瘤评估（依据实体瘤疗效评价标准 RECIST 1.1）来监测患者情况，还对部分患者的肿瘤组织进行免疫组化（IHC）分析，检测相关生物标志物。
下面来看看具体的研究结果。
- 患者特征：从 2018 年 9 月到 2020 年 12 月，23 位患者签署知情同意书，最终 14 位患者参与研究。她们均为女性，多是白种人，中位年龄 41 岁，多数患者确诊时已是转移性疾病，且此前未接受过 CDK4/6i 治疗。
- 安全性和剂量递增：14 位患者都接受了至少一个剂量的 HCQ，均可评估安全性和疗效。治疗过程中无治疗相关死亡事件。多数患者（79%）仅出现 1 - 2 级不良事件（AE）。800mg 剂量组有 3 位患者出现 3 级血液学 AE，600mg 剂量组 2 位患者出现 3 级皮疹，400mg 剂量组 1 位患者出现 3 级厌食。未观察到 4 级 AE。最终确定 800mg / 天为 HCQ 的推荐 II 期剂量（RP2D）。
- 疗效和生物标志物评估：患者中位随访时间 47.1 个月。部分缓解（PR）的患者有 2 位（14.3%），病情稳定（SD）的有 11 位（78.6%） ，1 位患者疾病进展（PD）。对有可测量疾病的患者分析发现，肿瘤缩小幅度在 11% - 30% 之间，有 1 位患者肿瘤增大 55%。免疫组化分析显示，PR 和 SD 患者的肿瘤组织中 Rb 有表达，而 PD 患者肿瘤细胞中无 Rb 表达；治疗过程中，患者 3 的 Ki67 水平下降，p62 和 LAMP1 表达增加，表明 HCQ 抑制了自噬通路。
综合来看，该研究首次前瞻性地探索了 CDK4/6i、ET 与自噬抑制剂 HCQ 联合治疗的效果。结果表明，这种联合治疗方案安全性良好，临床可行。虽然目前还存在一些局限性，比如样本量小、未深入分析部分影响因素等，但它为 HR+/HER2?MBC 的治疗开辟了新方向。未来，研究人员计划开展随机 II 期试验进一步验证，也期待新型自噬抑制剂能带来更优的治疗效果，为乳腺癌患者点亮新的希望之光。
