空间转录组学中细胞类型特异性空间可变基因的统计识别方法Celina及其在肿瘤与神经疾病研究中的应用

研究人员开发了Celina方法，用于识别空间转录组数据中的细胞类型特异性空间可变基因(ct-SVGs)。该方法通过空间变异系数模型，在单细胞和spot分辨率数据中均表现出优越性能，成功应用于肺癌、肾癌和阿尔茨海默病模型，揭示了肿瘤微环境空间异质性和疾病相关基因表达模式，为精准医学研究提供了新工具。

　　

在生命科学研究的前沿领域，空间转录组技术正掀起一场革命。这项技术能够同时获取基因表达信息和空间位置数据，为理解复杂组织的结构和功能提供了前所未有的机会。然而，现有的空间可变基因(SVGs)分析方法存在明显局限——它们无法区分真正的细胞类型特异性空间表达模式与简单的细胞类型分布差异。这种局限性严重制约了科学家们揭示组织微环境中细胞亚群的空间功能异质性的能力。

针对这一关键技术瓶颈，来自密歇根大学的研究团队开发了Celina（CELl type-specific spatially variable gene IdentificatioN Analysis）方法。这项发表在《Nature Communications》上的研究，通过创新的统计建模和计算算法，首次实现了对细胞类型特异性空间可变基因(ct-SVGs)的系统性识别，为空间生物学研究提供了强有力的新工具。

研究人员采用空间变异系数模型作为核心技术框架，结合多核学习策略和高效的计算优化算法。研究分析了来自人类肺癌和肾癌的10x Visium数据、小鼠阿尔茨海默病模型的STARmap-PLUS数据以及蝾螈脑部的Stereo-Seq数据，通过严格的基准测试验证了方法性能。

研究结果部分，文章通过多个维度展示了Celina的创新价值：

"Overview and simulations"部分证实，Celina在单细胞和spot分辨率数据中均能有效控制I型错误，检测功效显著优于SPARK、SPARK-X和CSIDE等方法。在模拟的梯度、条纹和热点三种空间表达模式中，Celina的平均检测功率达到66%-99%，而CSIDE仅为0.07%-28%。

"Human lung cancer 10x Visium data"部分发现，Celina鉴定了4423个ct-SVGs，包括MTDH、TAP1和LRP8等与肺癌预后显著相关的基因。这些基因的空间表达模式成功划分了肿瘤边界区域，并揭示了干扰素-γ响应通路在肿瘤免疫微环境中的关键作用。

"Human kidney cancer 10x Visium data"部分显示，在肾癌核心和界面区域，Celina稳定检测到NDRG1、RPL13和TMEM45A等具有临床意义的ct-SVGs。这些基因的空间分布与缺氧、糖酵解等肿瘤特征通路密切相关，为理解肾癌进展提供了新视角。

"Mouse hippocampus STARmap-PLUS data"部分则发现，阿尔茨海默病模型中，Vsnl1、Lamp5等基因在β淀粉样斑块周围呈现特异性高表达，这些基因与突触可塑性和神经元死亡过程直接相关。

"Axolotl brain Stereo-Seq data"部分证实，Celina能准确识别神经干细胞标志物Slc1a3等基因的空间表达模式，为研究脑再生机制提供了重要线索。

这项研究的突破性意义在于：首先，Celina解决了现有方法无法区分真正细胞类型特异性空间模式的技术难题；其次，该方法在多种疾病模型中揭示了具有重要生物学意义的ct-SVGs，为理解肿瘤异质性和神经退行性疾病机制提供了新线索；最后，研究建立的标准化分析流程和开源软件，将极大促进空间转录组学在精准医学研究中的应用。

从临床应用角度看，Celina鉴定的ct-SVGs如MTDH、TAP1等不仅具有作为生物标志物的潜力，其揭示的空间表达模式更为靶向治疗提供了潜在的作用靶点。在基础研究层面，该方法为探索细胞在微环境中的功能状态转变、细胞间通讯等基本生物学问题提供了强有力的新工具。随着空间组学技术的快速发展，Celina这类能够解析细胞类型特异性空间信息的方法，必将在组织发育、疾病机制和药物研发等领域发挥越来越重要的作用。