揭秘 AMPK 与 CLYBL 乙酰化正反馈回路：炎症性疾病治疗新希望

巨噬细胞在免疫反应中至关重要，其代谢重编程机制却不明晰。为探究此，研究人员开展关于巨噬细胞代谢重编程的研究。发现 AMPK - CLYBL 乙酰化正反馈回路，抑制 CLYBL - K154 乙酰化或可治疗炎症性疾病。这为相关疾病治疗提供新思路。

　　在人体的免疫系统中，巨噬细胞就像忠诚的卫士，时刻守护着我们的身体。当遇到病原体入侵或者组织受损时，巨噬细胞会迅速做出反应，通过一系列复杂的机制来对抗病原体、修复受损组织。然而，巨噬细胞的这种 “战斗模式” 背后，有着一套精密的代谢调控机制，就像隐藏在幕后的指挥官，掌控着巨噬细胞的战斗力和 “行为举止” 。但一直以来，这个幕后指挥官的运作方式却充满了谜团，比如代谢重编程是如何被触发，进而增强巨噬细胞效应功能的，科学家们并不完全清楚。这就像在黑暗中摸索，看不清前进的方向。如果能揭开这个谜团，对于炎症性疾病的治疗来说，无疑是找到了一盏明灯。于是，中国医科大学的研究人员开启了这场探索之旅。

研究人员通过一系列实验，发现了一个关键的 AMPK - CLYBL 乙酰化正反馈回路。这个回路在炎症反应中扮演着极为重要的角色，它就像是一个代谢开关，能够驱动炎症反应。研究还表明，抑制 CLYBL - K¹⁵⁴乙酰化或许能成为治疗炎症反应相关疾病的有效策略。这一研究成果发表在《Cell Death and Disease》上，为相关领域的研究开辟了新的方向。

在研究过程中，研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：一是蛋白质组学和乙酰化蛋白质组学技术，用于鉴定蛋白质的乙酰化位点和相关蛋白；二是细胞实验，包括细胞培养、转染和处理，以研究细胞内分子的相互作用和功能；三是动物实验，利用基因敲除和转基因小鼠模型，在体内探究相关机制对疾病的影响。

研究结果如下：

• 定量乙酰化蛋白质组学鉴定 CLYBL 为 SIRT2 的生理底物：通过对野生型、SIRT2 基因敲除（SIRT2 - KO）和 SIRT2 转基因（SIRT2 - Flag - TG）小鼠心脏组织进行定量乙酰化蛋白质组学分析，发现 SIRT2 可强烈调节 CLYBL 的乙酰化，CLYBL 存在三个乙酰化位点，其中 K¹⁵⁴是关键位点，受 SIRT2 和乙酰转移酶 CBP 调控。
• CLYBL 乙酰化受 AMPK 负调控：用脂多糖（LPS）模拟 TLR 激活，发现 LPS 处理后 AMPK 在 Thr - 172 位点的磷酸化水平降低，CLYBL 乙酰化程度显著增加。AMPK 激活可抑制 LPS 介导的 CLYBL 乙酰化增加，且该过程依赖 SIRT2 。此外，CLYBL - K¹⁵⁴R 突变体可增加 LPS 处理后的 AMPK 磷酸化水平，揭示了 AMPK 与 CLYBL 乙酰化之间存在正反馈回路。
• CLYBL - K¹⁵⁴失活阻碍促炎巨噬细胞激活：用 CLYBL siRNA 处理 RAW264.7 巨噬细胞，比较外源性 CLYBL - WT 和 CLYBL - K¹⁵⁴R 的作用。结果显示，CLYBL - K¹⁵⁴R 显著抑制 LPS 诱导的 NLRP3 激活，降低 IL - 1β 和 IL - 6 水平，同时抑制巨噬细胞向 M1 型极化，表明 CLYBL - K¹⁵⁴乙酰化失活可拮抗 LPS 诱导的炎症反应。
• CLYBL 高乙酰化加重心脏重塑，低乙酰化减轻心脏重塑：利用 SIRT2 - KO 小鼠模拟 CLYBL 高乙酰化，SIRT2 - Flag - TG 小鼠模拟 CLYBL 低乙酰化。结果发现，CLYBL 高乙酰化会增加单核细胞浸润、炎症因子释放，加重心脏重塑；而 CLYBL 低乙酰化则减少单核细胞浸润和炎症因子表达，减轻心脏重塑。

研究结论和讨论部分指出，本研究发现的 AMPK - CLYBL 乙酰化正反馈回路，将代谢重编程与炎症反应联系起来。这一发现为理解巨噬细胞的效应功能和代谢重编程提供了新的视角，也为将 CLYBL - K¹⁵⁴作为炎症反应相关疾病的潜在治疗靶点提供了理论依据。由于 CLYBL 基因纯合缺失在健康个体中可被耐受，且 CLYBL 乙酰化不影响蛋白质表达水平，因此针对 CLYBL - K¹⁵⁴进行干预可能是一种安全有效的免疫调节策略，有望为炎症性疾病的治疗带来新的突破。