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类风湿关节炎（RA）中 B 细胞早期异常激活机制不明。研究人员开展 MAPK4 对 RA 中 B 细胞功能影响的研究，发现 MAPK4 通过促进 IRF4-SHIP1 通路抑制 B 细胞早期异常激活，为 RA 治疗提供新策略。
类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA）是一种令人痛苦的疾病，患者常被关节疼痛、肿胀和僵硬折磨，严重时会导致关节残疾，极大地影响生活质量。在 RA 的发病机制中，B 淋巴细胞起着重要作用，它不仅参与自身抗体的产生，还在抗原呈递、细胞因子分泌等方面发挥功能，促进关节的慢性炎症。然而，目前 B 细胞在 RA 中发挥作用的精确机制尚未完全明晰，尤其是其早期异常激活的原因，这成为了攻克 RA 的一大阻碍。
为了深入探究这一问题，遵义医科大学附属医院等机构的研究人员展开了相关研究。他们发现，MAPK4（Mitogen-Activated Protein Kinase 4，丝裂原活化蛋白激酶 4）在 RA 患者和胶原诱导性关节炎（Collagen-Induced Arthritis，CIA）小鼠模型的 B 细胞中表达显著降低，且与 B 细胞激活异常相关。通过一系列实验，研究人员证实了 MAPK4 在调节 B 细胞功能方面的关键作用，为 RA 的治疗提供了新的潜在方向。该研究成果发表在《Cell Death and Disease》杂志上。
研究人员采用了多种关键技术方法。实验动物选取了 MAPK4 基因敲除（KO）小鼠、野生型（WT）小鼠和 DBA/1 小鼠；样本队列则包括 8 例新诊断的 RA 患者和年龄匹配的健康对照个体。研究中运用了流式细胞术（Flow cytometry），用于分析各类细胞亚群和蛋白表达；蛋白质免疫印迹法（Western blot），检测蛋白表达和磷酸化水平；共免疫沉淀（CO-immunoprecipitation），探究蛋白间相互作用；还建立了 CIA 小鼠模型，模拟 RA 发病过程。
研究结果如下：
- MAPK4 在 RA 患者和 CIA 小鼠模型 B 细胞中表达降低：通过对 RA 患者 B 细胞亚群分析，发现其边缘区（Marginal Zone，MZ）样 B 细胞比例下降，类别转换 B 细胞比例上升，且 B 细胞中 MAPK4 表达减少。体外刺激后，RA 患者 B 细胞磷酸化酪氨酸（pY）水平升高，表明 B 细胞早期激活异常。在 CIA 小鼠模型中，也观察到类似现象，B 细胞中 MAPK4 表达降低，早期激活信号分子水平改变。
- MAPK4 促进 MZ B 细胞分化：利用 MAPK4 KO 小鼠研究发现，其 MZ B 细胞比例和绝对数量显著减少，骨髓嵌合实验进一步证实 MAPK4 通过 B 细胞内在机制正向调节 MZ B 细胞发育。
- MAPK4 缺失对 T 细胞的影响：MAPK4 KO 小鼠胸腺和脾脏中 CD4 和 CD8 T 细胞分化减少，但对 T 细胞稳态无显著影响，且 KO 小鼠脾脏和淋巴结中效应 / 记忆 CD8 T 细胞比例增加，淋巴结中调节性 T 细胞（Treg）增多。
- MAPK4 KO 小鼠 BCR 信号增强和 B 细胞激活：实验表明，MAPK4 缺失增强了 B 细胞抗原受体（BCR）近端信号，促进了 BCR 内化和肌动蛋白聚合，增强了 B 细胞激活，表现为激活标记物 CD86 和 CD69 表达增加。
- MAPK4 缺失激活 PI3K-AKT-mTOR 通路，促进 B 细胞增殖：MAPK4 KO 小鼠中，PI3K-AKT-mTOR 通路过度激活，B 细胞增殖能力增强，细胞因子分泌增加，但抗原呈递能力未改变。
- MAPK4 KO 小鼠体液免疫反应受损：免疫实验显示，MAPK4 KO 小鼠对 T 细胞非依赖性（T-independent，TI）抗原的体液免疫反应受损，NP 特异性 IgG1和 IgM 水平降低，对 T 细胞依赖性抗原反应也有改变。
- MAPK4 通过激活 IRF4-SHIP1 通路抑制 PI3K 信号通路：研究发现 MAPK4 与 IRF4 相互作用，激活 IRF4-SHIP1 通路，抑制 PI3K 信号通路。使用 MAPK4 激动剂 Vacquinol-1 处理后，可促进 MZ B 细胞分化，降低 CIA 小鼠 B 细胞 IL-6 分泌。
研究结论和讨论部分指出，MAPK4 在 B 细胞功能调节中具有重要作用，其表达降低影响 B 细胞分化、体液免疫反应和关键信号通路。虽然该研究为 RA 治疗提供了新靶点，但存在局限性，如使用的是全局敲除小鼠。未来需利用条件性敲除小鼠进一步研究 MAPK4 在特定细胞中的作用。总体而言，该研究为 RA 治疗开辟了新方向，有望推动针对 MAPK4 的治疗策略发展，为改善 RA 患者病情带来新希望。
