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胶质母细胞瘤（GBM）预后差，对一线药物替莫唑胺（TMZ）耐药。研究人员探究 miR-124 与 TMZ 治疗 GBM 的关系，发现 miR-124 可增强 TMZ 敏感性，二者联合治疗效果佳，为 GBM 治疗提供新方向。
在脑癌的世界里，胶质母细胞瘤（Glioblastoma，GBM）堪称 “恶魔” 一般的存在。它是中枢神经系统中最致命的原发性脑肿瘤，患者被诊断后，中位生存期往往不超过 18 个月 。目前，GBM 的主要治疗手段是手术，随后辅以放疗和化疗。然而，由于血脑屏障（Blood-Brain Barrier，BBB）的存在，药物很难送达中枢神经系统发挥作用。替莫唑胺（Temozolomide，TMZ）作为唯一的一线化疗药物，虽能在一定程度上延长患者生存期，但许多患者对其并不敏感，治疗效果大打折扣。因此，探寻新的治疗策略迫在眉睫。
在此背景下，第四军医大学等机构的研究人员展开了深入研究。他们致力于揭示 miR-124 在 GBM 治疗中的作用机制，期望为 GBM 患者带来新的希望。最终研究发现，miR-124 可以增强 TMZ 的治疗效果，二者联合使用能显著抑制肿瘤生长，延长小鼠生存期。这一成果发表在《Cell Death and Disease》上，为 GBM 的治疗开辟了新的方向。
研究人员在开展研究时，运用了多种关键技术方法。他们从公共数据库（如 GEO、TCGA 和 CGGA 数据库）获取数据，进行生物信息分析，筛选出潜在的生物标志物。通过细胞转染技术改变细胞中 miR-124 的表达水平，利用 CCK-8 assay、流式细胞术等检测细胞增殖、凋亡情况。采用单 - 细胞凝胶电泳（彗星实验）、免疫荧光染色等技术评估 DNA 损伤修复。还构建了动物模型，验证 miR-124 和 TMZ 联合治疗的效果。
下面来看具体的研究结果：
- miR-124 是 GBM 患者预后的潜在指标：研究人员整合分析多个 GBM 患者队列的非编码 RNA 测序数据，发现一系列 miRNA 在 GBM 患者中下调，其中 miR-124 表达水平与患者生存率密切相关。低表达 miR-124 的患者预后较差，且在肿瘤组织中 miR-124 表达明显低于正常组织。
- MicroRNA-124 增强 TMZ 介导的 GBM 细胞死亡：在 U87 和 U251 GBM 细胞系中过表达 miR-124，虽对细胞增殖无显著影响，但可增强 TMZ 对细胞增殖的抑制作用；降低 miR-124 表达则减弱 TMZ 的抑制效果。此外，共培养细胞竞争实验和 Annexin V 染色等实验进一步证实，miR-124 可增强 GBM 细胞对 TMZ 的敏感性，促进细胞死亡。
- MiR-124 通过阻断 DNA 损伤修复使 GBM 细胞对 TMZ 治疗敏感：鉴于 TMZ 诱导细胞死亡主要源于 DNA 损伤，而 miR-124 对 TMZ 敏感性的影响机制尚未明确，研究人员进行了相关实验。结果显示，过表达 miR-124 的 GBM 细胞中 RAD51 蛋白水平降低，DNA 损伤增加，表明 miR-124 可通过阻断 DNA 损伤修复，增强 GBM 细胞对 TMZ 的敏感性。
- RAD51 是 miR-124 转录后沉默的新靶点：利用四种 miRNA - mRNA 结合预测软件预测 miR-124 的潜在靶基因，结合 TCGA GBM 数据集分析，发现 RAD51 是 miR-124 的重要靶基因。实验证实，miR-124 可负向调节 RAD51 表达，且二者存在直接相互作用。
- 抑制 RAD51 使 GBM 细胞对 TMZ 治疗敏感：研究发现，GBM 组织中 RAD51 水平显著高于正常组织，且高表达 RAD51 与患者预后不良相关。通过敲低 RAD51 表达，可增强 TMZ 对 GBM 细胞增殖的抑制作用，增加 DNA 损伤和细胞死亡，表明抑制 RAD51 可使 GBM 细胞对 TMZ 治疗敏感。
- RAD51 对 miR-124 介导的 GBM 对 TMZ 治疗的调节至关重要：在 miR-124 过表达的 GBM 细胞中恢复 RAD51 表达，可减弱 miR-124 对 TMZ 的敏感性，减少 DNA 损伤和细胞凋亡。体内实验也证实，恢复 RAD51 表达可削弱 miR-124 和 TMZ 联合治疗对肿瘤生长的抑制作用，表明 RAD51 在 miR-124 介导的 GBM 对 TMZ 治疗的调节中起关键作用。
- miR-124 和 TMZ 联合使用在原位 GBM 小鼠模型中的治疗效果：构建原位 GBM 小鼠模型，将 U87 荷瘤小鼠分为四组进行不同处理。结果显示，miR-124 和 TMZ 联合治疗组肿瘤生长明显延迟，小鼠生存期显著延长。免疫荧光染色等实验表明，联合治疗可减少 RAD51 表达，增加 DNA 损伤，抑制癌细胞增殖，促进癌细胞死亡。
研究结论表明，miR-124 通过靶向 RAD51 抑制 DNA 损伤修复，增强 GBM 细胞对 TMZ 的敏感性。miR-124 和 TMZ 联合使用在原位 GBM 小鼠模型中展现出显著的治疗效果，为 GBM 的治疗提供了新的潜在策略。这一研究不仅揭示了 miR-124 - RAD51 轴在 GBM 化疗敏感性中的重要作用，也为未来 GBM 的临床治疗指明了方向，有望改善 GBM 患者的预后，让更多患者受益。但目前研究仍存在一些局限性，如治疗试剂难以通过血脑屏障等问题，未来还需要进一步探索更有效的药物递送方法，推动该研究成果从实验室走向临床应用。
