综述：癌症细胞的避风港：DYRK1B对肿瘤和基质的双重调控

这篇综述深入探讨了DYRK1B激酶在肿瘤微环境（TME）中的双重作用，揭示其通过调控细胞周期停滞（G0/G1期）、促进DNA修复（如DSBs）和代谢重编程（如mTORC2/AKT通路），同时重塑免疫抑制性TME（如M2型TAMs极化）。作者提出DYRK1B是胰腺癌（PDAC）等基质富集型肿瘤的潜在靶点，其抑制剂（如AZ191）或可协同化疗/免疫治疗突破耐药瓶颈。

　　

CURRENT CANCER THERAPY CONCEPTS

传统癌症疗法聚焦于直接杀伤肿瘤细胞，但实体瘤的耐药性问题突出，尤其是胰腺癌等富含基质（TME）的恶性肿瘤。研究表明，肿瘤细胞与微环境的交互是耐药关键，而DYRK1B激酶可能成为同时靶向两者的"一石二鸟"靶点。临床数据提示，免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1阻断剂）联合化疗虽有效，但多药联用带来的毒性限制了应用。因此，能同时调控肿瘤细胞内在特性（如增殖停滞）和微环境（如免疫抑制）的单靶点药物极具吸引力。

PANCREATIC CANCER: A STROMA-RICH MALIGNANCY

胰腺导管腺癌（PDAC）的5年生存率仅13%，KRAS突变（90%病例）驱动其发展。PDAC的基质特征表现为：癌症相关成纤维细胞（CAFs）分泌过量ECM导致药物渗透障碍；免疫抑制细胞（TAMs、MDSCs、Tregs）形成"冷"TME；转录亚型（基底型/经典型）影响预后。值得注意的是，DYRK1B在40%PDAC中过表达，其通过RAC1被突变KRAS激活，提示其在PDAC恶性进展中的枢纽地位。

DUAL-SPECIFICITY TYROSINE-PHOSPHORYLATION REGULATED KINASES(DYRKS)

DYRK家族属于CMGC激酶组，其1B亚型具有独特双重特性：Y残基自磷酸化激活后，主要磷酸化S/T残基调控底物。结构上，DYRK1B含DH盒（激酶活性必需）和PEST降解域。在肿瘤中，DYRK1B通过以下机制发挥作用：①磷酸化Cyclin D1（Thr²⁸⁶）促降解；②稳定p27^Kip1（Ser¹⁰）诱导G₀期停滞；③通过LIN52（Ser²⁸）组装DREAM复合物抑制周期基因转录。

DYRK1B AND CELL-INTRINSIC SURVIVAL MECHANISMS

DYRK1B的促存活功能呈现"悖论"：虽诱导静止却促进肿瘤进展。机制包括：①抗氧化防御（上调SOD2/3抵抗ROS）；②DNA损伤修复（招募RNF169至rDNA位点）；③AKT激活（Thr³⁰⁸/Ser⁴⁷³磷酸化）；④p21^Cip1（Ser¹⁵³）胞质滞留抑制凋亡。在PDAC中，DYRK1B与KRAS形成正反馈环，联合抑制可协同杀伤肿瘤细胞。

DYRK1B AND CELL-EXTRINSIC MECHANISMS: THE TUMOR MICROENVIRONMENT

DYRK1B通过"跨界"调控塑造免疫豁免微环境：①分泌CCL5/CCL6/CXCL2募集巨噬细胞；②下调CD24解除"别吃我"信号，增强巨噬细胞吞噬；③抑制TLR4/NF-κB通路减轻炎症；④促进Treg分化。动物实验显示，DYRK1B抑制剂联合mTOR阻断剂可显著延长PDAC模型生存期。

THE PROSPECT OF CLINICAL DYRK1B INHIBITION

目前进入临床的抑制剂（如Leucettinib-21）主要用于神经系统疾病，但其抗肿瘤潜力显著：①广谱DYRK抑制剂Harmine可扩增β细胞；②PROTAC技术实现DYRK1B定向降解；③与KRAS^G12C抑制剂联用值得期待。挑战在于DYRK家族成员的选择性，以及代谢调控等非激酶功能的靶向策略。