综述：人乳头瘤病毒在癌症中的作用：致癌机制与临床应用

这篇综述系统阐述了高危型人乳头瘤病毒（hr-HPV）通过早期蛋白（如E6/E7）介导的致癌机制，包括干扰细胞周期、抑制凋亡、逃避免疫监视等，并详细探讨了HPV在癌症预防（疫苗）、筛查（DNA检测）、治疗（靶向疫苗）及预后评估中的临床应用现状与挑战，特别关注了中低收入国家（LMICs）的防治差距。

　　

引言

人乳头瘤病毒（HPV）作为最常见的性传播病毒之一，其高危型（hr-HPV）与多种癌症的发生发展密切相关。HPV基因组编码的早期蛋白E6和E7被归类为致癌蛋白，通过促进细胞增殖、抑制凋亡、逃避免疫监视等机制驱动癌症发生。尽管预防性疫苗（如Gardasil-9）已显著降低HPV相关癌症发病率，但治疗性疫苗的临床转化仍面临挑战。

HPV的流行病学与临床管理

hr-HPV持续感染可导致宫颈癌（CC）、口咽鳞癌（OPSCC）等疾病。据统计，HPV-16和HPV-18导致75%的宫颈癌病例，而HPV-31、33、45等贡献其余15-20%。尽管筛查和疫苗接种在高收入国家成效显著，中低收入国家（LMICs）因资源限制仍承担全球90%的宫颈癌死亡负担。

HPV的生命周期与致癌机制

HPV通过微小伤口感染上皮基底层细胞，其生命周期分为初始感染、维持、扩增和释放四个阶段。hr-HPV的E6/E7蛋白通过降解p53和pRb等抑癌蛋白，破坏细胞周期检查点，导致基因组不稳定。此外，HPV基因组整合至宿主染色体脆弱位点，形成融合转录本（如E1C），进一步激活致癌信号通路（如Wnt/β-catenin和PI3K/Akt/mTOR）。

致癌信号通路

• E5蛋白：通过激活EGFR/MAPK通路促进细胞增殖，并抑制MHC分子表达以逃避免疫应答。
• E6蛋白：依赖E6AP泛素化降解p53，激活端粒酶（hTERT），并通过STAT3/NF-κB通路抑制干扰素反应。
• E7蛋白：结合并降解pRb，释放E2F转录因子，驱动细胞周期进展，同时通过抑制RIG-1/cGAS-STING通路干扰先天免疫。

HPV的临床应用

预防与筛查：HPV DNA检测联合p16/Ki67双染可提高宫颈癌前病变检出率。尿液DNA甲基化检测为无创筛查提供新方向。
治疗性疫苗：如ADXS11-001（靶向E7）和VGX-3100（DNA疫苗）在临床试验中显示部分疗效，但尚无正式获批产品。
预后评估：循环HPV DNA水平可预测复发风险，HPV-18阳性患者预后较差。

挑战与展望

尽管HPV疫苗和筛查取得进展，LMICs的可及性仍是全球消除宫颈癌目标的主要障碍。未来需优化治疗性疫苗效力（如结合CRISPR-Cas9基因编辑），并开发低成本筛查技术。此外，联合免疫检查点抑制剂（如PD-1阻断剂）可能增强治疗效果。

（注：全文严格依据原文内容缩编，专业术语如PI3K/Akt、STAT3等均保留原文格式，未添加非文献支持信息。）