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这篇综述系统阐述了环境污染物（如PM2.5、有机/无机污染物及电离辐射）通过铁死亡（ferroptosis）途径对多器官（心血管、呼吸、神经、生殖系统等）的损伤机制，重点解析了GPX4、FSP1、Nrf2等关键靶点及铁代谢、脂质过氧化等通路，并探讨了靶向干预策略的潜在应用价值。
铁死亡的关键调控机制
铁死亡是一种铁依赖的程序性细胞死亡形式，以脂质过氧化为主要特征。其调控机制涉及三大核心路径：
- 铁代谢调控：铁离子通过转铁蛋白受体（TfR）内化，经NCOA4介导的铁蛋白自噬（ferritinophagy）释放，过量铁通过Fenton反应产生活性氧（ROS）。
- 氧化还原系统：谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）依赖谷胱甘肽（GSH）还原脂质过氧化物，而系统Xc-（SLC7A11/SLC3A2）调控胱氨酸摄取以维持GSH合成。铁死亡抑制蛋白1（FSP1）通过还原辅酶Q10（CoQ）独立于GPX4途径抵抗铁死亡。
- 脂质与氨基酸代谢：ACSL4介导的多不饱和脂肪酸（PUFA）酯化促进膜脂过氧化，而胆固醇代谢酶（如DHCR7）通过7-脱氢胆固醇（7-DHC）抑制铁死亡。
大气污染物诱导的铁死亡
PM2.5通过以下机制引发多器官损伤：
- 呼吸系统：激活AMPK-BECN1通路降解SLC7A11，导致肺泡上皮细胞铁死亡，而黄芪甲苷（astragaloside IV）通过Nrf2通路缓解损伤。
- 心血管系统：心肌细胞中铁积累和脂质ROS升高，芝麻素（sesquiterpene）通过抗氧化作用减轻纤维化。
- 生殖系统：睾丸支持细胞（Sertoli cells）铁死亡导致精子质量下降，铁螯合剂DFOM可逆转此效应。
- 神经系统：海马神经元中NRF2依赖的铁死亡加剧癫痫症状，但自噬通量障碍可能通过p62-Keap1-NRF2轴抑制铁死亡。
有机污染物的铁死亡效应
- 微塑料（MPs）：通过抑制Nrf2-Keap1-HO-1通路诱发小脑浦肯野细胞铁死亡。
- 双酚A（BPA）：激活GPER信号扰乱肝脂代谢，促进铁死亡；胎儿心脏发育异常与SLC7A11下调相关。
- 邻苯二甲酸盐：DEHP通过Nrf2/HO-1轴诱导心肌细胞铁死亡，而芹菜素（apigenin）通过上调GPX4表达缓解肝损伤。
无机污染物与电离辐射的作用
- 镉（Cd）：协同微塑料通过miR-199a-5p/HIF-1α通路加剧睾丸铁死亡。
- 砷：通过HIF-2α/DUOX1轴抑制GPX4，导致肾小管上皮细胞铁死亡。
- 电离辐射：放疗通过STAT1-IRF1-ACSL4通路诱发肠上皮细胞铁死亡，而黄酮类化合物通过激活NRF2发挥保护作用。
结论与展望
靶向铁死亡（如使用ferrostatin-1、铁螯合剂）可缓解污染物毒性，但需解决多污染物共暴露的复杂交互作用。未来需深入探索不同污染物激活铁死亡的分子特异性，并优化放疗中肿瘤杀伤与正常组织保护的平衡策略。
