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为探究婴儿肠道定植过程中噬菌体群落动态，研究人员对来自 4 个国家 887 名儿童的 12262 份纵向样本重新分析。发现噬菌体比细菌更易变，1 型糖尿病（T1D）与菌群变化速率有关，该研究增进了对早期生命微生物组中噬菌体 - 细菌相互作用的理解。
在人类的生命历程中，肠道微生物如同一个神秘的 “小宇宙”，对健康有着至关重要的影响。从呱呱坠地的那一刻起，肠道就开始被各种微生物定植。这些微生物与人体相互作用，不仅参与食物的消化代谢，还在免疫系统的发育中扮演着关键角色。其中，噬菌体（bacteriophage）和细菌的关系更是微妙复杂。噬菌体是一类能够感染细菌的病毒，它们与细菌之间的 “战争” 和 “合作”，时刻影响着肠道微生物群落的平衡。
然而，目前对于婴儿肠道定植过程中噬菌体群落动态的了解还十分有限。以往研究由于样本量小、无法充分利用大型数据库以及缺乏合适的生物信息学工具，难以深入探究噬菌体与细菌之间的动态关系，也无法明确它们的发育阶段是否具有确定性等关键问题。为了解开这些谜团，来自美国贝勒医学院（Baylor College of Medicine）等机构的研究人员开展了一项重要研究，相关成果发表在《Nature Microbiology》杂志上。
在这项研究中，研究人员重新分析了 “青少年糖尿病环境决定因素（The Environmental Determinants of Diabetes in the Young，TEDDY）” 研究中 887 名儿童在 4 年生命历程中的 12262 份纵向样本的全微生物群落鸟枪法测序数据。他们通过开发 Marker-MAGu 管道构建了一个广泛的宏基因组组装基因组目录，并将其与 MetaPhlAn 4 细菌标记基因数据库整合，实现了对噬菌体和细菌动态的同时评估。
研究人员用到的主要关键技术方法如下：首先，从多个公开资源编译并处理肠道病毒基因组数据库（Trove of Gut Virus Genomes，TGVG），对其中序列进行筛选、去冗余等操作。其次，构建跨 kingdom 标记基因数据库，从 TGVG 中提取病毒标记基因并添加到 MetaPhlAn 4 数据库。最后，利用 Marker-MAGu 管道对测序数据进行质量控制、比对和分类学分析 。样本来源于 TEDDY 研究中 4 个国家的 887 名儿童，涵盖 0 - 4 岁年龄段。
研究结果如下：
- Marker-MAGu 用于微生物组的跨界分析：研究人员开发的 Marker-MAGu 工具可准确分析粪便样本中的噬菌体。通过模拟数据和真实数据验证，该工具对细菌和病毒具有高特异性和高灵敏度。在检测病毒基因组时，相比传统的全基因组比对方法，Marker-MAGu 能有效避免假阳性和假阴性结果。
- 病毒比肠道中的细菌周转更快：对 TEDDY 研究样本分析发现，病毒 SGBs（species-level genome bins）的群落变化比细菌 SGBs 更快，在个体样本中检测到的频率更低，且积累速度近乎线性，而细菌 SGBs 积累趋于饱和。此外，病毒和细菌的 α 多样性在婴儿期均增加，且 Crassvirales 噬菌体的丰度和流行率随时间上升。
- 常见肠道病毒和细菌 SGBs 的生态演替：研究人员对在≥100 个样本中检测到的 SGBs 进行分析，通过潜类别趋势分析将微生物分为 8 个 “时间子集”。结果发现，不同的病毒和细菌 SGBs 在宿主不同年龄达到丰度峰值，且病毒 SGBs 与推定的宿主细菌相关性良好。
- 病毒数据提高了区分不同国家样本的能力：基于 TEDDY 研究队列，随机森林分类器分析表明，噬菌体和细菌数据均能区分样本的地理来源，且噬菌体数据表现更优，两者结合效果最佳。
- TEDDY 研究中不同组间群落变化速率的差异：分析发现，最终发展为 1 型糖尿病（T1D）的儿童，其病毒和细菌群落变化的平均 Bray-Curtis 差异度在 400 - 700 天（约 2 岁）时显著低于未患病儿童。此外，T1D 儿童在 700 - 1400 天期间，某些时间子集的微生物丰度存在差异。
研究结论和讨论部分表明，该研究揭示了儿童发育过程中肠道噬菌体和细菌的动态变化，发现个体特异性和生态演替的多层模式。噬菌体比细菌更易在个体肠道中快速进出，这可能与噬菌体和细菌之间的 “军备竞赛” 有关，细菌可通过多种机制产生抗性。同时，噬菌体可能在人类免疫系统的抗原监测中占据更大空间，未来研究应考虑其抗原性对免疫反应的影响。在微生物组诊断方面，结合噬菌体和细菌数据能提高随机森林模型的性能，有助于推动基于微生物组的诊断和治疗发展。此外，研究还发现 T1D 儿童在疾病发展过程中肠道微生物群落变化的特征，为理解 T1D 的发病机制提供了新视角。
