NKp46：调控 1 型天然淋巴细胞抗癌活性的关键分子

为探究 NKp46 在非 NK 天然免疫细胞中的功能，研究人员开展了关于 NKp46 对 1 型天然淋巴细胞（ILC1s）作用的研究。结果发现 NKp46 通过调控 NF-κB–IL-2Rα 轴影响 ILC1s 增殖、功能及抗急性髓系白血病（AML）活性，为肿瘤免疫治疗提供新策略。

　　在人体的免疫系统中，天然淋巴细胞（ILCs）作为重要成员，能迅速响应感染并分泌炎症介质 。其中，1 型天然淋巴细胞（ILC1s）在抵抗病原体和肿瘤监视中发挥着关键作用。然而，目前对于 ILC1s 靶向肿瘤细胞的具体机制，科学界了解甚少。同时，天然细胞毒性受体 NKp46 虽在调节 NK 细胞功能方面作用明确，但它在非 NK 免疫细胞，尤其是 ILC1s 中的功能却一直模糊不清。为了深入探究这些未知领域，四川大学华西医院等机构的研究人员开展了一系列研究，相关成果发表在《Nature Communications》上。

研究人员运用了多种关键技术方法。在样本获取上，采集了健康供体和急性髓系白血病（AML）患者的外周血样本，还使用了不同品系的实验小鼠。实验技术主要包括 RNA 测序（RNA-seq），用于分析基因表达差异；流式细胞术，检测细胞表面和胞内分子的表达、细胞增殖及细胞因子分泌情况；体外刺激和细胞培养实验，研究细胞的功能变化；构建 AML 小鼠模型，在体内研究 NKp46 和 ILC1s 的作用 。

在研究结果部分，首先是 NKp46 缺陷对 ILC1s 细胞因子受体表达的影响。研究人员通过对 Ncr1^+/+和 Ncr1^gfp/gfp小鼠肝脏 ILC1s 进行 RNA-seq 分析，发现 NKp46 缺陷导致 IL-18R1、IL-7Rα 和 IL-2Rα 等细胞因子受体表达下调，这一结果在蛋白水平经流式细胞术得到证实。进一步研究发现，NKp46 缺陷使 ILC1s 对相应细胞因子的反应降低，同时部分颗粒酶（GzmB 和 GzmC）表达减少，提示其细胞毒性功能可能受损。

其次是抗 NKp46 抗体对 ILC1s 信号通路的影响。基因集富集分析（GSEA）显示，NKp46 缺失显著影响 NF-κB 和 JAK/STAT3/5 信号通路。实验表明，抗 NKp46 抗体能选择性激活肝脏 ILC1s 中的 NF-κB 信号通路，而非 JAK/STAT3/5 信号通路，且刺激 NF-κB 活性可增强 IL-2Rα 表达 。

然后是 NKp46 对 ILC1s 增殖的调控作用。NKp46 缺陷的 ILC1s 增殖标记物 Ki67 表达降低，体外实验中细胞增殖能力减弱，体内实验也证实 NKp46 对 ILC1s 增殖至关重要，这表明 NKp46 刺激是 ILC1s 在 IL-2 存在下增殖所必需的，因其能诱导 IL-2Rα 表达。

再者是 NKp46 对 ILC1s 细胞因子产生和抗 AML 细胞毒性的影响。体外实验发现，激活 NKp46 通路可使 ILC1s 产生更高水平的 IFN-γ 和 TNF，且 ILC1s 与 AML 细胞直接接触才能有效产生这些细胞因子，同时 NKp46 缺陷会削弱 ILC1s 对 AML 细胞的细胞毒性。

最后是 NKp46 在 AML 小鼠模型中的体内功能研究。给 Ncr1^+/+和 Ncr1^gfp/gfp小鼠注射 AML 细胞后发现，NKp46 缺陷导致肿瘤生长加速，小鼠存活率降低，ILC1s 增殖和细胞因子产生减少。过继转移实验表明，注射 Ncr1^+/+ ILC1s 可延长 Ncr1^gfp/gfp小鼠的生存期 。此外，研究还发现抗 NKp46 抗体和 IL-7 对增强 ILC1s 中 NF-κB 活性和 IL-2Rα 表达具有协同作用，而在 NK 细胞中无此效果；人 NKp46⁺ ILC1s 比 NKp46^- ILC1s 更具增殖和细胞毒性，且 AML 患者血液中 ILC1s 的 NKp46 表达降低，高表达 NKp46 的 AML 患者总生存期更长。

综合研究结论和讨论部分，该研究揭示了 NKp46 在 ILC1s 中的重要功能。NKp46 通过激活 NF-κB 信号通路，调节 IL-2Rα 表达，进而调控 ILC1s 的增殖、IFN-γ 和 TNF 产生及细胞毒性，这些功能对其发挥抗肿瘤活性至关重要。同时，研究还发现 NKp46 在人和小鼠 ILC1s 中功能具有保守性，为肿瘤免疫治疗提供了潜在的新靶点和策略。例如，未来可尝试通过激活 NKp46 信号通路来增强 ILC1s 的抗肿瘤能力，为 AML 等癌症的治疗带来新的希望 。这一研究成果不仅加深了人们对天然免疫细胞抗肿瘤机制的理解，也为开发更有效的肿瘤免疫治疗方法奠定了理论基础。