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RNA 剪接因子基因突变在骨髓增生异常综合征（MDS）和继发性急性髓系白血病（AML）患者中常见。研究人员开展 PRT543（一种口服 PRMT5 抑制剂）的 I 期 b 研究。结果显示其有安全性和一定疗效，为治疗这类疾病提供新思路。
在血液肿瘤的世界里，骨髓增生异常综合征（MDS）和继发性急性髓系白血病（AML）一直是困扰医学界的难题。其中，RNA 剪接因子基因发生突变的情况在这些患者中相当普遍。带有这些突变的细胞，与正常（野生型，WT）细胞相比，对剪接的药物调节更为敏感 。这一特性，让科研人员看到了攻克这类疾病的新希望。蛋白质精氨酸甲基转移酶 5（PRMT5）作为一种关键的酶，在细胞的生命活动中扮演着重要角色，它利用甲基供体 S - 腺苷甲硫氨酸（SAM）对多种蛋白质上的精氨酸残基进行对称甲基化。PRMT5 依赖的对称二甲基精氨酸（SDMA）标记对于剪接体组装和正常剪接至关重要。此前的多项临床前研究发现，抑制 PRMT5 能使携带剪接因子突变的白血病细胞出现合成致死现象。基于此，科研人员迫切希望找到一种有效的 PRMT5 抑制剂，为这些患者带来新的治疗方案。
来自美国多个研究机构的研究人员开展了一项研究，旨在探究 PRT543 这种口服的、强效且选择性的 PRMT5 抑制剂在临床前研究中的效果，以及在复发 / 难治（R/R）髓系肿瘤患者中的 I 期剂量递增 / 扩展试验效果。最终研究表明，PRT543 单药治疗具有一定的安全性，并且在部分患者中展现出临床疗效，尤其是携带 SRSF2 突变的患者。这一研究成果为髓系恶性肿瘤的治疗提供了新的方向和潜在的治疗药物，发表在《Leukemia》杂志上。
研究人员开展研究时用到的主要关键技术方法包括：对患者进行多中心、开放标签、序贯队列的 I 期剂量递增 / 扩展试验，收集患者样本；进行突变分析、异种移植研究、OncoPanel?细胞增殖测定、RNA 测序等实验，从不同角度探究 PRT543 的作用机制和效果。样本队列来源为参与研究的 40 例患者，涵盖不同类型的髓系肿瘤患者。
PRT543 的特性研究：研究人员解析了 PRT543 与 PRMT5/MEP50 复合物的共晶体结构，分辨率达到 2.5 ?。PRT543 的二氯苯环能取代 F327，并与 α1 螺旋中的 Y324 形成独特的 π - π 相互作用，这使得 PRT543 对 PRMT5 具有高度选择性，能有效抑制多种甲基转移酶。在体外实验中，PRT543 可显著降低 PRMT5/MEP50 复合物的甲基转移酶活性，是一种 SAM 和 MTA 竞争性、底物非竞争性抑制剂，具有缓慢的解离速率和较长的停留时间。同时，它能剂量依赖性地降低对称二甲基化 SmD3（一种核心剪接因子和 PRMT5 底物）水平，在多种癌细胞系中强烈抑制细胞增殖，并抑制 AML 异种移植模型中的肿瘤生长。
患者招募与不良反应：研究共招募了 40 例患者，包括 18 例低危 MDS、11 例高危 MDS、7 例 AML 和 4 例 MDS/MPN 重叠综合征患者。患者中最常见的剪接因子突变类型为 SF3B1、U2AF1 和 SRSF2。大部分患者（85.0%）经历了≥3 级的治疗期间出现的不良事件（treatment - emergent adverse events，TEAE）。常见的 TEAE 包括贫血（50.0%）、血小板减少（30.0%）、恶心（27.5%）和腹泻（27.5%）等。导致治疗中断、剂量减少和治疗停止的 AE 分别发生在 16（40.0%）、5（12.5%）和 8 例患者（20.0%）中，严重 AE 记录在 13 例患者（32.5%）中，但均与 PRT543 无关。
临床疗效评估：PRT543 的中位治疗持续时间为 3.6 个月。部分患者取得了一定的治疗效果，如低危 MDS 患者中有 1 例出现红系血液学改善（HI - E）；高危 MDS 和 MDS/MPN 重叠综合征患者中，1 例达到骨髓完全缓解（mCR），2 例出现血液学改善（HI）；7 例 AML 患者中，1 例达到伴有不完全血液学恢复的完全缓解（CRi） ，1 例病情稳定（SD）的患者实现了血小板输注独立。然而，大多数患者的最佳反应为 SD 或疾病进展（PD）。
对剪接的影响：研究人员在 8 对治疗前后的样本中发现，患者血清 SDMA 平均降低 41.9%，证实了 PRT543 对 PRMT5 的抑制作用。对患者外周血单个核细胞（PB MNCs）的研究发现，无论剪接突变状态如何，PRT543 均能诱导广泛的全局剪接变化。在携带 SRSF2P95H突变的细胞系中，PRT543 诱导的显著剪接事件数量最多。患者样本中，内含子保留和外显子跳跃是最突出的可变剪接事件，部分在细胞系中观察到的内含子保留事件在患者中也存在。但患者样本中剪接扰动的程度明显低于细胞系，这可能是临床疗效有限的原因之一。
综上所述，在这项 PRT543 治疗复发 / 难治髓系恶性肿瘤的剂量递增 / 扩展试验中，研究人员证实了 PRT543 单药治疗的安全性，并观察到其在部分患者中的临床疗效。同时，研究还首次在患者中发现 PRT543 治疗会导致靶点结合和全局剪接破坏。不过，PRT543 单药治疗的疗效较为有限，可能与患者样本中剪接变化程度低于细胞系以及药效动力学等因素有关。未来，新一代的 MTA 协同 PRMT5 抑制剂已进入针对实体瘤患者的 I 期试验，评估 PRMT5 抑制剂与其他药物的联合治疗方案，有望增强临床获益，为髓系恶性肿瘤患者带来更多希望。
