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卵巢癌是常见妇科恶性疾病，多数患者对免疫疗法反应不佳。研究人员利用空间功能基因组学研究癌细胞与巨噬细胞互作，发现肿瘤源性 IL-4 促进免疫治疗耐药，联合抗 PD-1 与 IL-4R 阻断抗体可延缓肿瘤进展，为卵巢癌治疗提供新思路。
卵巢癌作为女性常见的妇科恶性肿瘤，严重威胁着女性的生命健康。它是全球范围内导致女性癌症死亡的重要原因之一，往往在疾病晚期才被发现，治疗手段有限。传统的以铂类为基础的化疗联合手术治疗，虽然在初期能取得一定效果，但多数患者会出现疾病复发，最终走向死亡。
随着免疫疗法在多种癌症治疗中取得显著成效，人们对其在卵巢癌治疗中的应用寄予厚望。然而，现实却不尽人意，卵巢癌患者对免疫检查点阻断（ICB）治疗的反应较差。这主要是因为卵巢癌的免疫原性较弱，其肿瘤细胞的突变负荷较低，同时肿瘤微环境（TME）具有免疫抑制性，免疫细胞浸润情况复杂且不均一。在这样的背景下，探寻卵巢癌免疫治疗耐药的关键因素，成为了癌症研究领域的重要课题。
德国图宾根大学卓越集群 iFIT（EXC2180）“图像引导和功能指导的肿瘤治疗” 的研究人员开展了相关研究。他们通过一系列实验，发现肿瘤衍生的 IL-4 在驱动卵巢癌免疫治疗耐药中发挥着意想不到的作用，并且证实将免疫疗法与靶向 IL-4 信号通路的策略相结合，有望成为治疗晚期卵巢癌的新方法。这一研究成果发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上，为卵巢癌的治疗开辟了新的方向。
研究人员在此次研究中运用了多种关键技术方法。他们利用蛋白质条形码 CRISPR（PC/CRISPR）文库结合 Perturb-map 技术，能够可视化不同癌细胞克隆的生长模式、在肿瘤组织中的定位以及与浸润免疫细胞的关系。同时，采用了一种与人类卵巢癌特征相似的小鼠模型，为研究提供了良好的实验基础。
研究结果如下：
- 癌细胞与巨噬细胞互作相关基因功能：研究人员对 34 个参与卵巢癌癌细胞与巨噬细胞相互作用的基因进行功能评估。发现 Plaur、Mif 和 Serpine 1 基因缺失会导致小鼠 ID8 卵巢癌细胞在体内生长劣势；而 Ccl3、Calr 和 Ccl7 基因敲除（KO）的肿瘤细胞则大量富集并在肿瘤内形成独特病变。进一步研究发现，CCL7 敲除会减少免疫细胞浸润，增加癌细胞与免疫细胞之间的距离，从而形成免疫排斥的肿瘤微环境。通过对人类卵巢癌 TCGA 数据集的分析，也证实了 CCL7 表达与免疫细胞浸润相关，它可能阻碍基于免疫疗法的治疗方法。
- IL-4 在免疫治疗耐药中的作用：在抗 PD-1 阻断的背景下，研究人员重复 Perturb-map 分析，发现只有在免疫检查点阻断的情况下，IL-4 敲除的肿瘤细胞相对丰度才会显著降低，这表明 IL-4 促进了对抗 PD-1 治疗的耐药性。卵巢癌细胞是 IL-4 的重要来源，其表达受肿瘤细胞中 GATA6 的转录调控。肿瘤细胞衍生的 IL-4 会促进形成免疫抑制性的肿瘤微环境，表现为肿瘤相关 M2 巨噬细胞增多，T 细胞浸润受限。
- 联合治疗策略的有效性：在临床相关的卵巢癌小鼠模型中，将抗 PD-1 疗法与肿瘤细胞中 IL-4 基因敲除或 FDA 批准的 IL4R 阻断抗体相结合，能够延缓肿瘤进展。这一结果凸显了这种联合治疗策略在临床应用中的潜力，目前针对非小细胞肺癌患者应用该策略的临床试验正在进行中。
研究结论和讨论部分强调了该研究的重要意义。研究表明，异质性实体瘤中不同的免疫微环境决定了免疫治疗的效果。这提示在未来的癌症治疗中，需要充分考虑肿瘤特征和微环境因素，采用联合治疗的方法，以实现协同效应，改善临床治疗效果。同时，研究人员也指出了未来研究的方向，如进一步明确肿瘤细胞与其他关键细胞类型（如 T 细胞、B 细胞、中性粒细胞、成纤维细胞和内皮细胞）之间的相互作用，以及深入探究 GATA6 激活的上游决定因素，将肿瘤细胞的分泌表型与潜在的基因背景联系起来，这有助于更深入地了解肿瘤微环境的免疫生态位，为精准分层患者，使患者从新型治疗方法中获得最大益处提供依据。总之，这项研究为卵巢癌免疫治疗耐药机制的研究提供了新的视角，为开发更有效的治疗策略奠定了坚实的基础。
