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帕金森病（PD）患者脑内病理性振荡活动与退化脑组织分子特征关系不明。研究人员分析 101,691 个单细胞 RNA 测序数据，发现 “泛神经胶质” 激活等关键机制，并确定 5 种潜在药物。为 PD 治疗研究提供新思路。
帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种常见的神经退行性运动障碍疾病，患者会出现震颤、僵硬等运动症状，严重影响生活质量。目前，虽然知道 PD 患者大脑存在异常的电生理活动，比如 β 振荡活动增强、窄 γ 振荡活动减弱，但这些病理性振荡活动与大脑退化组织潜在分子特征之间的联系却知之甚少。这就好比我们看到了房子在摇晃，却不知道是房子的哪些结构出了问题。而且现有的治疗手段虽然能缓解症状，却无法从根本上阻止疾病的发展。因此，深入研究 PD 的发病机制，找到新的治疗靶点迫在眉睫。
来自德国美因茨大学医学中心神经内科等机构的研究人员开展了一项针对 PD 的研究。他们旨在探究细胞特异性基因表达对病理性 β 和 γ 振荡活动（包括它们的跨频率相互作用）的反应。研究成果发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上。
研究人员主要采用了单细胞 RNA 测序（single-cell RNA sequencing，scRNA-seq）技术，分析了 14 名患者（9 名 PD 患者和 5 名非 PD 患者）的背外侧前额叶皮质样本中的 101,691 个单细胞。同时，利用脑电图（electroencephalography，EEG）记录患者术前的脑电活动。
细胞类型及基因表达差异分析
研究人员通过 UMAP（一种降维可视化技术）将细胞分为 10 种不同类型。在 PD 患者中，小胶质细胞占 47%，少突胶质细胞占 39%，少突胶质前体细胞（oligodendrocytes precursor cells，OPCs）占 8%，星形胶质细胞占 2% 。通过基因集富集分析（Gene Set Enrichment Analysis，GSEA）发现，在 PD 患者的四种主要细胞类型中，基因表达存在差异，相关通路出现失调。小胶质细胞的线粒体活动和蛋白质折叠过程增强，免疫调节通路却减少，这表明先天免疫反应被破坏；星形胶质细胞出现线粒体和囊泡处理功能障碍，主要组织相容性复合体 II 类分子介导的抗原呈递过度激活；少突胶质细胞和 OPCs 在免疫调节和细胞因子信号传导方面存在转录组失调，这与 PD 中的神经炎症过程一致。特别是 OPCs 与小胶质细胞有相似的蛋白质重折叠失调情况，而少突胶质细胞则表现出多巴胺能神经元分化通路的富集。这一系列结果暗示 “泛神经胶质” 激活是 PD 的核心病理机制。
电生理特征与分子特征关联分析
研究人员记录的电生理数据显示，与健康对照组相比，PD 患者的 β 功率显著增加，窄 γ 功率降低，相位 - 振幅耦合也有所增加。通过多因素关联分析，研究人员发现不同细胞类型的特定基因模块与病理性 EEG 的 β 功率、γ 功率及其相位 - 振幅耦合相关。在小胶质细胞和 OPCs 中，主要的电生理特征与代谢途径的改变高度相关，涉及蛋白质折叠、重折叠和热休克蛋白反应等，还有 “适应性免疫反应” 相关通路。其中，上调的基因包括 HSP90AA1、HSPA1A、HSPD1 和 DNAJA4 等。与相位 - 振幅耦合相关的则是炎症小体途径，如 “淋巴细胞介导的免疫” 和 “适应性免疫反应”，上调基因包括 P2RX7 和 PRKCB 等，再次强调了 “泛神经胶质” 激活。
潜在治疗药物的发现
研究人员利用 enrichR 进行基因 - 药物相互作用分析，确定了 5 种潜在的治疗 PD 的药物，其中 NVP - BEP800 对上调基因的亲和力最高。NVP - BEP800 是一种热休克蛋白 90（Heat - shock protein 90，Hsp90）抑制剂，Hsp90 在调节蛋白质稳态、免疫途径和细胞死亡方面起着关键作用。在帕金森病小鼠模型和人体脑样本研究中发现，Hsp90 与 α - 突触核蛋白的调控有关，因此调节 Hsp90 伴侣蛋白可能是控制 α - 突触核蛋白功能和聚集的关键，有望成为 PD 的一种新治疗方法。
这项研究首次在单细胞水平对 PD 患者大脑皮层进行基因组图谱绘制，将分子信号与临床相关的疾病特征联系起来，为 “泛神经胶质” 免疫代谢失调作为 PD 电生理病理活动的核心机制提供了分子基础。研究中发现的关键基因可作为生物标志物的候选，也为免疫治疗提供了新的可能性。不过，目前这些研究成果还处于初步阶段，未来还需要更多的研究来进一步验证和完善，比如在更大规模的患者群体中验证这些发现，探索潜在药物的临床疗效和安全性等。但无论如何，这项研究为帕金森病的治疗开辟了新的方向，让我们离攻克这一难题又近了一步。
