靶向LMO2诱导的自分泌FLT3信号通路克服早期T细胞前体急性淋巴细胞白血病的化疗耐药性

本研究针对早期T细胞前体急性淋巴细胞白血病(ETP-ALL)化疗耐药难题，揭示了LMO2转录因子通过激活FLT3自分泌信号通路维持白血病干细胞(LSCs)特性的分子机制。研究人员发现FLT3高表达的白血病干细胞亚群具有长期自我更新能力和化疗抵抗特性，并证实FLT3抑制剂gilteritinib可有效靶向该亚群，显著增强化疗药物和BCL2抑制剂venetoclax的疗效。该研究为ETP-ALL的精准治疗提供了新策略，具有重要临床转化价值。

　　

在血液系统恶性肿瘤中，早期T细胞前体急性淋巴细胞白血病(ETP-ALL)因其独特的干细胞样特性和高度化疗耐药性而备受关注。这类白血病患者即使接受高强度化疗，仍有较高复发风险，5年生存率显著低于其他T-ALL亚型。更令人困扰的是，约35%的ETP-ALL病例存在FLT3基因激活突变，但这一现象与疾病发生发展的因果关系尚不明确。与此同时，转录因子LMO2的异常表达被认为是ETP-ALL的重要分子特征，然而LMO2如何调控白血病干细胞的生物学特性仍是一个未解之谜。

来自澳大利亚阿尔弗雷德医学研究中心(Alfred Research Alliance)的研究团队通过整合小鼠模型、患者来源异种移植(PDX)和单细胞转录组分析，系统阐明了LMO2-FLT3信号轴在ETP-ALL发生发展中的关键作用。研究发现发表在血液学顶级期刊《Leukemia》上，为理解ETP-ALL的耐药机制提供了全新视角，并为临床治疗策略优化提供了重要依据。

研究人员采用多组学技术开展系统性研究：通过流式细胞术分析Lmo2转基因小鼠和ETP-ALL患者样本中FLT3表达特征；利用单细胞RNA测序(scRNA-seq)解析白血病干细胞异质性；采用染色质免疫沉淀测序(ChIP-seq)和转座酶可及染色质测序(ATAC-seq)鉴定LMO2的基因组结合位点；建立PDX模型评估FLT3抑制剂gilteritinib与化疗药物及venetoclax的联合治疗效果。

研究首先在Lmo2转基因小鼠模型中发现，表达高水平Flt3的DN3a^KF胸腺细胞亚群具有显著自我更新能力。通过移植实验证实，尽管DN3a^KF细胞处于活跃增殖状态，却表现出对VXL化疗方案（长春新碱+地塞米松+L-天冬酰胺酶）的显著抵抗。人类ETP-ALL样本的单细胞分析同样鉴定出FLT3高表达的恶性细胞亚群，这些细胞富集干细胞特征基因并呈现炎症反应相关信号通路激活。

分子机制研究表明，LMO2转录因子复合物直接结合FLT3及其配体FLT3LG的基因组调控区域，驱动其异常表达。实验证实Lmo2转基因胸腺细胞分泌Flt3配体，形成自分泌信号环路，持续激活STAT5、Akt和Erk等下游效应分子。这种异常的FLT3信号传导是维持白血病干细胞特性的关键因素。

治疗策略探索显示，FLT3抑制剂gilteritinib可有效阻断这一自分泌环路，显著抑制白血病进展。更重要的是，gilteritinib与常规化疗或venetoclax联用可协同清除耐药性FLT3^hi细胞亚群，其中对脾脏微环境中venetoclax耐药细胞的靶向效果尤为突出。在携带FLT3 D835Y激活突变的ETP-ALL PDX模型中，这种联合治疗方案使小鼠生存期显著延长。

这项研究的重要意义在于：首次阐明LMO2通过表观遗传调控建立FLT3自分泌信号是ETP-ALL干细胞特性和化疗抵抗的核心机制；发现FLT3表达水平而非突变状态可作为gilteritinib疗效预测标志物；创新性提出靶向FLT3信号可克服BCL2抑制剂的耐药性。这些发现为ETP-ALL的精准分型和治疗选择提供了理论依据，特别是为复发难治患者提供了潜在的新型联合治疗方案。未来研究可进一步探索FLT3抑制剂在LMO2阳性ETP-ALL中的临床应用价值，以及与其他靶向药物的组合策略。