新减肥药有副作用？《PNAS》提出BCL6可以抵消GLP-1药物引起的肌肉损失

　　

在美国，大约八分之一的成年人已经尝试或正在使用GLP-1药物，其中四分之一的使用者将减肥作为他们的主要目标。但是减肥并不区分脂肪和肌肉。使用GLP-1药物的患者可以经历快速而大量的肌肉损失，占其总体重损失的40%。那么我们怎样才能在不损失关键肌肉的情况下减肥呢？

索尔克研究所的一项新研究表明，一种名为BCL6的蛋白质是保持健康肌肉质量的关键。实验表明，BCL6水平较低的小鼠肌肉质量和力量明显减少，但BCL6水平升高成功地逆转了这些损失。结果表明，将GLP-1药物与BCL6增强药物配对可能有助于抵消不必要的肌肉损失。类似的疗法也可以用于治疗其他容易肌肉损失的人群，比如老年人和患有败血症或癌症等全身性疾病的患者。

研究结果发表在2025年1月22日的《PNAS》上。索尔克基因表达实验室的教授和主任Ronald Evans说：“肌肉是人体中最丰富的组织，因此它的维护对我们的健康和生活质量至关重要。我们的研究揭示了我们的身体如何协调所有这些肌肉与我们的营养和能量水平的维持，有了这个新的见解，我们可以为因减肥、年龄或疾病的副作用而失去肌肉的患者开发治疗干预措施。”

长时间不吃东西会让你的身体处于禁食状态。当这种情况发生时，你的空腹会向你的大脑发送一种叫做胃饥饿素的激素，告诉你：“我饿了！”大脑的反应是向身体的其他部位释放生长激素，在那里它调节许多细胞、组织和器官的生长和新陈代谢。当生长激素在体内流动时，它会附着在细胞上，并指导它们制造另一种叫做胰岛素样生长因子1 （IGF1）的蛋白质，这种蛋白质随后会起到控制肌肉生长的重要作用。

在生长激素到达和IGF1合成之间的这段时间里，有一个复杂的蛋白质网络决定了IGF1的合成量。其中一种蛋白质是SOCS2，它可以减缓IGF1的产生。如果没有SOCS2， IFG1的产生就会失控，导致巨人症。另一方面，过多的SOCS2意味着没有足够的IFG1，导致体型和力量的损失。

尽管如此，SOCS2只是生长激素和IGF1之间通路中的一个参与者。为了保护人们免受快速肌肉损失的影响，索尔克的科学家们需要更清楚地了解肌肉维持的机制。为了寻找其他潜在的参与者，研究人员搜索了国家人体组织样本数据库，并注意到肌肉细胞中大量存在BCL6——这可能是它在这一过程中发挥重要作用的线索。

为了确定BCL6是否参与肌肉维持，研究小组比较了有和没有功能BCL6蛋白的小鼠。缺乏BCL6的老鼠的肌肉质量比健康的老鼠少40%，而且它们的肌肉在结构和功能上都受到了损害。然而，当研究人员增加动物肌肉中BCL6的表达时，这成功地扭转了肌肉质量和力量的损失。当他们将正常小鼠和禁食一夜的小鼠进行比较时，他们发现禁食小鼠肌肉中的BCL6含量更少。

显然，BCL6控制着肌肉的维持——但如何控制呢？

通过随后的一系列实验，这条道路上的步骤变得清晰起来。禁食促进生长激素的分泌，从而降低肌肉细胞中的BCL6水平。BCL6是SOCS2的调节因子，因此BCL6的减少会导致SOCS2的减少。在正常水平下，BCL6可以控制SOCS2的表达量，从而控制IGF1的生成量。在缺乏BCL6的动物中，缺乏对SOCS2的控制大大减缓了IGF1的产生，以至于肌肉变得更弱、更小。

“我们很高兴发现BCL6在维持肌肉质量方面的重要作用，”该研究的第一作者、埃文斯实验室的博士后研究员Hunter Wang说。“这些非常令人惊讶和特殊的发现为许多新发现和潜在的治疗创新打开了大门。”

对于希望在保持肌肉质量的同时减肥的GLP-1患者来说，bcl6增强注射剂有可能在某一天上市。与此同时，研究人员计划调查长期禁食对BCL6和肌肉维持的影响。Wang还指出，激素倾向于周期性地运作，BCL6自然地随着强烈的昼夜节律上升和下降。更好地理解这种模式可能有助于进一步阐明BCL6与生长激素和肌肉生长的关系。