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为解决阿片类药物危机中纳洛酮作用时间短（DOA ~ 1h）需重复给药的问题，研究人员开展了纳洛酮前药递送系统的研究。结果显示该系统能延长纳洛酮释放，在大鼠和猴子实验中表现良好。这有望推进阿片类药物过量的治疗。
在当今社会，阿片类药物滥用已成为一个严重的全球性问题，尤其是合成阿片类药物如芬太尼的泛滥，导致了大量的阿片类药物过量死亡事件。据统计，2023 年美国报告了超过 80,000 例阿片类药物过量死亡病例，2022 年美国高中生中平均每周有 22 名青少年因掺有芬太尼的假药死亡。芬太尼的致死剂量约为两毫克，对未接触过阿片类药物的人构成了极大的风险。
纳洛酮作为阿片类药物过量的解毒剂，虽能发挥重要作用，但它的作用时间却非常短，仅有约 1 小时。这就意味着在实际应用中，需要反复给药并持续监测患者情况，否则极易出现再次中毒（re-narcotization）的情况。比如在紧急救援现场，若不能及时持续给予纳洛酮，患者很可能面临生命危险。而且，目前现有的一些解决方法，如伪不可逆拮抗剂、共价纳洛酮纳米颗粒和基于抗体的策略等，都无法有效解决阿片类药物诱导的呼吸抑制快速逆转以及后续防止再次中毒的问题。因此，开发长效阿片类拮抗剂迫在眉睫。
在此背景下，美国太平洋大学托马斯 J. 朗药学院（University of the Pacific, Thomas J. Long School of Pharmacy）的研究人员 Hala Aldawod、Arjun D. Patel 等开展了一项关于新型纳洛酮前药长效制剂的研究。他们研发出一种新的纳洛酮前药递送系统，利用阿考拉米（acoramidis）的亲水性衍生物，成功实现了纳洛酮的长效释放。相关研究成果发表在《Nature Communications》上，为解决阿片类药物过量问题带来了新的希望。
研究人员为开展此项研究，运用了多种关键技术方法。在药物合成方面，通过化学合成制备了多种纳洛酮前药；利用荧光偏振（FP）结合测定法、荧光探针排除（FPE）选择性测定法评估前药与转运甲状腺素蛋白（TTR）的结合亲和力和选择性；采用高效液相色谱（HPLC）和液相色谱 - 串联质谱（LC - MS/MS）技术分析药物的稳定性、代谢产物及药代动力学参数；在动物实验中，选用雄性大鼠和食蟹猴进行药效学和药代动力学研究。
研究结果
- 前药递送系统的概念验证：受胰岛素甘精（insulin glargine）形成微沉淀储库缓慢释放药物的启发，研究人员推测亲水性 AG10 衍生物可能形成两性离子，降低溶解度，从而创建类似的储库来延长药物作用时间。实验结果表明，AG10 - L - E2 - 纳洛酮在生理 pH 下溶解度显著下降，支持了这一假设，证明该前药递送系统概念可行。
- 纳洛酮前药的设计与特性：通过改变酯的结构，研究人员合成了多种纳洛酮前药。其中，AG10 - L - E2 - 纳洛酮表现出良好的特性，其在生理 pH 下形成两性离子，溶解度下降形成储库，且具有平衡的亲水性 / 疏水性，有利于皮下吸收。同时，该前药能选择性地与 TTR 结合，在人血清中对 TTR 的占有率与已批准的 TTR 稳定剂他法米地（tafamidis）相似。
- 前药的稳定性和生物激活：在人体血浆中，AG10 - L - E2 - 纳洛酮和 C12 - E2 - 纳洛酮较为稳定，而在大鼠血浆中，AG10 - L - E2 - 纳洛酮可被羧 ylesterase 2（CES2）酶特异性生物激活，缓慢释放纳洛酮。通过体外实验和对接研究发现，AG10 - L - E2 - 纳洛酮是 CES2 的特异性底物，其特异性水解由与 AG10 - Linker 的共轭驱动，这一发现挑战了当前对 CES2 底物结构特征的理解。
- TTR 对前药药代动力学的影响：体外实验表明，TTR 能为 AG10 - L - E2 - 纳洛酮提供一定的保护，减少其被 CES2 水解。同时，TTR 可降低 AG10 - L - E2 - 纳洛酮的肾滤过，延长其作用时间，这一效果在食蟹猴实验中也得到了验证。
- AG10 - L - E2 - 纳洛酮的药代动力学和药效学评估：在大鼠实验中，AG10 - L - E2 - 纳洛酮皮下给药后，纳洛酮释放持续且稳定，避免了血浆和脑浓度的峰值，减少了血脑屏障的扩散，降低了戒断症状和中枢神经系统毒性的风险。在对抗吗啡或芬太尼过量的实验中，AG10 - L - E2 - 纳洛酮显著提高了大鼠的存活率，有效防止了再次中毒导致的死亡。在逆转阿片诱导的呼吸抑制（OIRD）实验中，虽然 AG10 - L - E2 - 纳洛酮起效较慢，但在多次给予芬太尼后，其预防 OIRD 和降低死亡率的效果优于纳洛酮和阿片受体拮抗剂纳美芬（nalmefene）。
- 高剂量纳洛酮的问题及 AG10 - L - E2 - 纳洛酮的优势：研究发现，高剂量的纳洛酮并不能提供额外的疗效，反而可能有害，导致动物对后续芬太尼剂量的毒性更敏感。而 AG10 - L - E2 - 纳洛酮能提供稳定的低浓度纳洛酮，避免受体上调，有效预防再次中毒。将 AG10 - L - E2 - 纳洛酮与少量游离纳洛酮联合使用，可在不引起严重戒断症状的情况下，有效逆转 OIRD。
- AG10 - L - E2 - 纳洛酮的临床前评估：临床前研究表明，AG10 - L - E2 - 纳洛酮对大鼠体重无显著影响，在高浓度下对多种细胞系无细胞毒性，在水溶液中至少两个月稳定。在食蟹猴实验中，AG10 - L - E2 - 纳洛酮吸收迅速，释放的纳洛酮浓度稳定，与临床使用的纳洛酮制剂浓度相符，显示出其作为预防性解毒剂的潜力。
研究结论与讨论
这项研究成功开发了一种新型纳洛酮前药递送系统，通过形成皮下储库和与 TTR 结合，实现了纳洛酮的长效释放，为阿片类药物过量的治疗提供了新的选择。AG10 - L - E2 - 纳洛酮或其类似物具有诸多优势，如避免频繁给药和持续输注，适用于不同类型的患者，在农村或偏远地区更具应用价值。同时，该前药还可作为研究高剂量纳洛酮潜在危害的机制探针。然而，研究也存在一定的局限性，如仅使用了雄性大鼠和猴子，可能无法完全反映性别差异对药代动力学和疗效的影响。
总体而言，该研究为阿片类药物过量的治疗带来了重要突破，有望显著改善阿片类药物相关疾病的治疗效果，减少阿片类药物滥用带来的危害，对公共健康具有重要意义。未来，还需要进一步开展研究，探索其在不同人群中的应用效果，优化药物配方，推动其临床转化和应用。
