PSMA2：口腔鳞状细胞癌放化疗耐药 “幕后推手” 及潜在治疗新靶点

口腔鳞状细胞癌（OSCC）治疗面临局部区域复发和远处转移难题，严重影响患者预后。研究人员开展 PSMA2 在 OSCC 中作用的研究，发现 PSMA2 高表达与不良预后相关，可调节细胞周期、线粒体功能和线粒体自噬（mitophagy），为 OSCC 治疗提供新方向。

　　在癌症的世界里，口腔鳞状细胞癌（Oral Cavity Squamous Cell Carcinoma，OSCC）是头颈部鳞状细胞癌（Head and Neck Squamous Cell Carcinomas，HNSCCs）中最常见且侵袭性很强的一种。过去几十年间，它如同一个顽固的 “病魔”，使得患者 5 年生存率仅约 50% 。目前，手术切除、术后放疗、同步放化疗（Concurrent Chemoradiotherapy，CCRT）是主要治疗手段，但治疗效果却不尽人意。高达 25% 以上的患者会出现局部区域复发或转移，且常发生在治疗后的前 2 年。肿瘤对放疗和化疗的抵抗，就像给癌细胞穿上了 “铠甲”，导致患者长期生存率在过去二十年一直停滞不前。在这样的困境下，寻找新的治疗靶点和生物标志物迫在眉睫，这不仅关乎患者的生命健康，也为攻克这一癌症难题带来新的希望。

中国台湾的研究人员承担起了探索的重任。他们聚焦于 PSMA2（Proteasome 20S Subunit Alpha 2，蛋白酶体 20S 亚基 α2），这个在真核细胞中参与蛋白质降解和细胞调节的关键分子，开展了一系列研究。研究发现，PSMA2 在 OSCC 的发生、发展和对放化疗的抵抗中扮演着重要角色。这一研究成果发表在《Cell Death Discovery》杂志上，为 OSCC 的治疗开辟了新的方向。

研究人员为了开展此项研究，主要运用了以下几种关键技术方法：一是通过收集来自台湾长庚纪念医院（Chang Gung Memorial Hospital）的 86 例 OSCC 患者组织样本，建立了相关临床样本队列；二是运用基因数据库分析，对来自癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）数据库的 65 例 OSCC 患者数据进行挖掘，筛选差异表达基因；三是利用细胞实验，在 SAS、OEC-M1、KOSC3 等细胞系中进行基因沉默和过表达实验，观察细胞的增殖、周期、凋亡等变化；四是构建 OSCC 异种移植小鼠模型，研究药物对肿瘤生长的影响。

下面来详细看看研究结果：

1. PSMA2 与 OSCC 复发密切相关：研究人员对 TCGA 数据库中 65 例 OSCC 患者进行全面分析，将患者分为完全缓解（Complete Remission，CR）组和疾病进展或稳定（Progressive Disease/Stable Disease，PD/SD）组。PD/SD 组患者无病生存率（Disease-Free Survival，DFS）较低。通过进一步分析，发现 373 个上调基因和 985 个下调基因。对比 OSCC 单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）数据后，确定了 8 个潜在候选基因，其中 PSMA2 因在恶性细胞中表达显著较高而被选中深入研究。在台湾队列的 86 例 OSCC 组织标本中，PSMA2 在肿瘤组织中高表达，且高表达 PSMA2 的患者 DFS 率更低，这表明 PSMA2 与 OSCC 预后不良相关，可能参与癌症复发。
2. PSMA2 影响 OSCC 细胞放化疗耐药性：研究人员在 SAS 和 OEC-M1 细胞中沉默 PSMA2，在 KOSC3 细胞中过表达 PSMA2，然后分别进行顺铂处理和辐照实验。结果显示，PSMA2 沉默的细胞顺铂半数抑制浓度（IC₅₀）显著降低，而过表达 PSMA2 的细胞 IC₅₀升高。辐照后，过表达 PSMA2 的细胞集落数明显增加。这些结果表明 PSMA2 有助于 OSCC 细胞形成放化疗耐药表型。
3. PSMA2 参与细胞周期和线粒体功能调控：通过共表达分析、基因集富集分析（Gene Set Enrichment Analysis，GSEA）和 Ingenuity Pathway Analysis（IPA）软件分析，发现 PSMA2 与参与肿瘤促进功能的基因，尤其是细胞周期调控和线粒体功能障碍相关基因呈正相关。这提示 PSMA2 在调节这些通路中起关键作用，可能促进肿瘤发生和放化疗耐药。
4. PSMA2 缺失抑制细胞增殖并诱导细胞周期阻滞和凋亡：实验观察到，PSMA2 敲低的 SAS 和 OEC-M1 细胞增殖显著下降，而 PSMA2 过表达的 KOSC3 细胞增殖增加。PSMA2 敲低使细胞 G₂/M 期比例显著上升，同时 γ-H₂AX、磷酸化 p53 和 p21 水平升高，这表明细胞发生 DNA 损伤。此外，敲低 PSMA2 还增加了细胞凋亡比例，caspase 8、9、3、7 和 PARP 的切割水平显著升高。
5. PSMA2 过表达抑制线粒体超氧化物生成和线粒体自噬：研究发现，PSMA2 敲低的 SAS 和 OEC-M1 细胞总活性氧（ROS）和线粒体 ROS（mtROS）生成增加，而 PSMA2 过表达的 KOSC3 细胞则受到抑制。PSMA2 过表达的 KOSC3 细胞中，溶酶体和线粒体的共定位显著降低，而敲低 PSMA2 的细胞中则增加。进一步研究表明，PSMA2 通过不依赖 PINK1/Parkin 的途径调节线粒体自噬。
6. 线粒体自噬诱导剂对 PSMA2 过表达的 OSCC 有抗肿瘤作用：使用线粒体自噬诱导剂二甲双胍处理 PSMA2 过表达的 KOSC3 细胞，其 IC₅₀降低，肿瘤生长受到显著抑制。在 OSCC 异种移植小鼠模型中，二甲双胍治疗也显著抑制了 PSMA2 过表达肿瘤的生长。这表明线粒体自噬诱导剂在 PSMA2 过表达的 OSCC 中具有更强的抗肿瘤作用。

综合研究结论和讨论部分，PSMA2 在 OSCC 中高表达，与患者预后不良和放化疗耐药密切相关。它通过调节细胞周期、线粒体功能和线粒体自噬来影响肿瘤的发生和发展。线粒体自噬诱导剂对 PSMA2 过表达的 OSCC 细胞具有显著的抗肿瘤效果，这为开发针对 PSMA2 过表达的 OSCC 细胞的治疗策略提供了理论依据。不过，由于线粒体自噬在癌症中作用复杂，在利用其进行治疗时需要谨慎平衡，避免促进癌细胞存活或损伤正常组织。未来还需进一步研究不同癌症类型和抗癌治疗过程中线粒体自噬的调控机制，以推动癌症治疗新策略的发展。这项研究为 OSCC 的治疗指明了新方向，让我们在攻克这一癌症难题的道路上又前进了一步。