Nature：蛋白质聚集在自闭症相关基因的“主调节器”上

这种名为CPEB4的调节因子通常控制着数百种自闭症相关基因的蛋白质产生，但在自闭症患者身上发现的另一种CPEB4会形成不可逆的团块和功能障碍。

　　

一项新的研究表明，CPEB4蛋白控制着数百个自闭症相关基因，但在一些自闭症患者的大脑中发现的另一种CPEB4蛋白会形成不可逆的团块，无法正常工作。

CPEB4帮助将信使RNA翻译成蛋白质。在一些自闭症患者身上看到的版本缺少一个称为microexon 4的片段。2018年的一项研究发现，拥有这种基因的人从关键的自闭症相关基因（如PTEN、DYRK1A和FOXP1）中产生的蛋白质更少，而表达这种基因的小鼠表现出类似自闭症的特征——包括重复动作和减少社交互动。

巴塞罗那生物医学研究所（Institute for research in Biomedicine Barcelona）的研究教授Raúl Méndez表示：“以前没有人在自闭症的背景下研究过这种蛋白质。”他是2018年研究和最新研究的共同负责人。

“关于microexon 4的作用，这是一个相当神秘的问题，”同一研究所的研究教授、研究人员Xavier Salvatella补充道。

Méndez和Salvatella的最新研究解释了microexon 4是如何调控CPEB4的。萨尔瓦泰拉说，这项研究可能会激励其他人去研究与神经发育或神经退行性疾病有关的其他基因中的微外显子的功能。“这是一个了解微外显子如何进行活动的新框架。”

PEB4通过形成凝聚物起作用，凝聚物是一种聚集蛋白质和核酸的动态结构。研究人员发现，CPEB4中microexon 4的存在确保凝聚物保持可逆，使神经元能够对不同的刺激做出反应。当缺乏microexon 4时，CPEB4凝聚物失去这种灵活性并形成不可逆的聚集体。

研究人员还发现，在与microexon 4相互作用的区域中，pH敏感氨基酸的残基调节CPEB4的活性，稳定凝聚物并防止它们聚集。在缺乏microexon 4的小鼠中，CPEB4聚集在大脑中，这可能解释了这种蛋白质的改变如何影响神经元功能。这是一个理解微外显子如何进行活动的新框架。  

Salvatella说，这一发现可以帮助科学家开发针对CPEB4聚集体的治疗方法，但将其应用于临床存在许多挑战，例如将其输送到大脑并确保对CPEB4的特异性。该团队上个月在《Nature》杂志上报告了他们的发现。        

这项研究是微显子研究的一个里程碑，Manuel Irimia说，他是基因组调控中心计算生物学和健康基因组学小组的组长，他没有参与这项工作。“这是一个很好的例子，说明这个微外显子如何影响（CPEB4）的行为。”                

Irimia说，Microexons是在自闭症中经常失调，尽管2018年的研究确立了microexon 4与自闭症之间的联系，但最新的研究结果提供了一个明确的分子机制，加强了这个微外显子是特发性自闭症的一个因素的观点。

他补充说，研究中开发的多肽可能指向靶向蛋白质聚集的策略，尽管它们在人类中的应用很复杂。尽管如此，Irimia还是很乐观：“这不是一个很好的发现，但完全不切实际，这是有潜力的。”

Flatiron Institute计算生物学中心（Center for Computational Biology）的研究科学家、基因组学项目负责人Christopher Park说，在大脑中，微外显子在不同物种中都是高度保守的，这表明它们在神经元中起着重要作用。Park没有参与这项研究。“观察microexon 4与凝结物形成的关系是很有趣的——这是他们发现的一个非常酷的机制。”

但Park指出，CPEB4基因变异与人类自闭症之间的直接联系尚未建立。他说：“在未来的研究中，寻找将这种特定蛋白质与自闭症或某些亚型自闭症联系起来的人类基因证据，将是一件很酷的事情。”