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本文聚焦癌细胞利他合作，探讨其在肿瘤中的机制、动力学，研究发现 miR-125b?癌细胞可利他。这为肿瘤诊疗和社会行为研究带来新视角，从多学科揭示其影响，助力开发创新疗法，推动对生命合作奥秘的理解。
引言：生命与癌症中的利他行为
利他行为，即以自身代价使他人受益的行为，一直以来都挑战着人们对进化的理解。在自然界中，从病毒到哺乳动物，众多生物都存在利他行为。例如，水疱性口炎病毒合作克服宿主细胞免疫，大肠杆菌为抗抗生素牺牲生长 。
传统上，癌症被视为细胞层面的自私行为，癌细胞通过突变实现不受控制的生长，逃避多细胞合作的约束。但近年来研究发现，癌细胞也存在类似生物利他的合作行为。部分癌细胞在化疗等压力下，会降低自身增殖，分泌促进邻近细胞存活和生长的因子，以自身适应性代价促进肿瘤整体的生存和扩张，这与互利共生合作不同，利他行为中成本由利他细胞承担，而肿瘤群体受益。
肿瘤内的利他合作
癌症：从多细胞性到单细胞生存模式
多细胞生物的进化是从以自我为中心的单细胞实体转变为合作群体的过程，这需要抑制自私实体间的竞争，使个体细胞适应性与群体适应性保持一致。癌症的发展常被看作是多细胞性的崩溃，癌细胞失去合作行为，回归单细胞生存模式 。但单细胞微生物也存在合作行为，如大肠杆菌通过分泌吲哚帮助群体抵抗抗生素，这表明合作在癌细胞从多细胞性转变后的进化和生存中仍可能发挥作用。
癌细胞合作：来自肿瘤内异质性的线索
自 20 世纪 80 年代起，就有证据表明肿瘤细胞在肿瘤内存在合作。Heppner 团队通过观察肿瘤细胞的表型异质性，发现不同肿瘤亚克隆之间的组合会影响肿瘤生长，暗示细胞间存在合作或拮抗作用 。后来研究发现肿瘤内不同亚群之间会交换有益因子（互利共生）或合作产生新的致癌表型（协同作用）来解释肿瘤内异质性 。但肿瘤的社会层面研究不足，未充分探索包括利他行为在内的多种合作互动。此前在乳腺癌肿瘤中发现的 “公共物品合作”，以及在异种移植研究中对不同亚克隆的分析，都暗示了癌细胞中可能存在利他行为。
乳腺癌细胞中的利他行为：最新见解
研究发现，乳腺癌细胞中一小部分高表达非编码 RNA miR125b 的细胞，在群体水平上可增加对化疗药物紫杉醇（taxane）的耐受性。这些细胞分泌激活 PI3K 的蛋白质，使邻近细胞在接触紫杉醇时获得生存优势，但与其他细胞相比，miR-125b 高表达的癌细胞生长迟缓、细胞周期停滞，存在适应性劣势。通过分析化疗前后两种亚群的相对比例，研究人员确定了相对生存和相对适应性两个参数，评估这种相互作用的益处和成本 。利用改编自 Hamilton 和 West 等人的社会行为分类矩阵，研究人员在体外和体内都发现了乳腺癌细胞中可能的利他相互作用。这一发现得到了 miR-125b 高表达和低表达癌细胞单独培养或共培养实验的支持，表明 miR-125b 高表达的癌细胞通过利他行为提供了群体保护作用，但对这种合作行为的解释还存在多种可能性，如风险对冲或群体选择。
利用癌细胞剖析利他行为的益处和成本的机制
利他行为的益处和成本：一体两面
在利他行为中，区分对他人的益处和对利他个体的成本至关重要。微生物研究为理解利他益处和成本的机制提供了重要参考，例如大肠杆菌分泌吲哚增加邻近细胞耐药性，但自身生长受影响 。在多细胞真核生物中，获取这些机制的见解更具挑战性，尽管某些因素（如蜜蜂的保幼激素和脊椎动物的催产素）可介导合作行为，但微生物和多细胞生物的信号机制存在差异。
致癌和抑癌过程：利他行为中的奇特联盟
人类癌细胞为研究社会合作提供了易于处理的实验系统。对乳腺癌细胞系的研究发现，miR-125b 高表达的利他细胞同时高表达癌基因和抑癌基因，这表明相互冲突的癌症过程的同时激活可能是 miR-125b 驱动的利他行为的关键 。miR-125b 通过不同的 NF-κB 信号通路，一方面为群体提供适应性益处（致癌），另一方面对自身细胞造成适应性劣势（抑癌） 。这种共表达现象可能是识别各种癌症中利他亚群的独特标志，但它是否支持除利他行为外的其他复杂细胞特征还有待研究。
癌细胞利他合作的动态
博弈论
生物间的相互作用可被视为 “游戏”，博弈论作为数学工具，可帮助生物学家研究这些相互作用对进化的影响。在进化博弈论中，“收益” 指个体获得的益处，影响其策略的成功与否 。通过 “收益矩阵” 可预测哪些策略能导致稳定结果，自然选择倾向于有益且可能持续的策略。利他行为虽看似与适者生存相悖，但也可能成为稳定策略 。在癌症研究中，博弈论已用于理解癌细胞如何共享资源进行合作，如胰岛素样生长因子 II（IGF2）的研究。此外，博弈论还能为合作动态的调节机制提供见解，如在乳腺癌模型中，空间建模揭示当帮助他人的益处趋于平稳（凹效应）或利他行为由基因突变引起时，合作会瓦解，癌细胞需通过快速切换利他和非利他状态来维持合作，这一过程由涉及 P300/CBP 相关因子（PCAF）和 Krüppel 样因子 2（KLF2）的表观遗传机制控制。
机制研究
为理解利他合作的动态，可从两个方面进行研究：一是生物体身份从背叛者到利他者或反之的转变，这可能由一个或多个基因的突变引起，如大肠杆菌特定基因突变导致吲哚分泌增加，产生利他行为 ；二是改变社会群体中利他者和背叛者的比例，常由一个群体分泌的因子影响另一个群体的社会状态导致，如蜜蜂女王分泌信息素抑制工蜂卵巢发育 。在乳腺癌中，也存在类似的调节机制。miR-125b 高表达的利他细胞可通过 KLF2 和 PCAF 介导的表观遗传过程从非利他状态转变而来，且其分泌的扩散蛋白（IGFBP2 和 CCL28）不仅能使邻近细胞受益，还能抑制邻近细胞转变为利他细胞，形成侧向抑制机制，维持癌细胞群体中利他者的稀疏分布。分子技术的进步，如全基因组测序和 RNA 干扰，对理解这些机制起到了重要作用。
研究癌细胞间社会相互作用的实验工具
先进的测序技术，如单细胞 RNA 测序，可在单细胞分辨率下深入了解细胞类型、细胞状态和细胞间相互作用，超越了传统的批量测序方法 。空间转录组学的创新发展，能够在组织中细胞的物理位置上绘制基因活性图谱，为单细胞 RNA 测序增加空间背景，有助于研究细胞在特定组织环境中的情况，揭示组织架构和分子组织，发现细胞间的接近程度、潜在相互作用以及配体 - 受体对的表达 。空间技术还能通过分析细胞的空间排列、基因表达多样性（如通过香农指数）以及细胞间的相互作用模式，帮助识别和研究癌细胞间的社会行为，提出关于社会行为分子机制的假设，指导功能研究和数学建模。
癌细胞利他行为：意义与未来工作
肿瘤学
研究癌细胞间的合作可能在多个方面带来医学益处：在诊断和治疗监测方面，检测少量的利他亚群有助于更准确地评估肿瘤状态，随着单细胞测序和空间转录组学技术的进步，检测 miR-125b 高表达等利他相关分子特征变得更可行，液体活检也可用于检测利他细胞分泌的因子或循环肿瘤细胞 ；在治疗方面，针对利他癌细胞分泌的公共物品（如 IGFBP2 和 CCL28）阻断细胞间通信，可能使肿瘤对化疗药物更敏感，且这种疗法可能比传统细胞毒性疗法更不易产生耐药性 ；通过了解利他癌细胞的维持机制，干扰其动态平衡，如通过表观遗传扰动阻碍利他细胞再生，可破坏肿瘤内的合作 ；应用博弈论的自适应疗法，调整药物剂量促进癌细胞亚型间的竞争，或操纵肿瘤选择压力使非利他 / 欺骗亚群增殖，也可能成为有效的治疗策略 ；此外，工程改造缺陷细胞，使其竞争消耗肿瘤生长因子，破坏肿瘤内的合作，也为治疗提供了新思路。
分子和细胞生物学
利用癌细胞模型研究利他和其他合作行为，有助于揭示新的信号现象。如 miR-125b 同时具有致癌和抑癌功能，这一发现挑战了传统的基因分类框架，为研究癌基因和抑癌基因的共激活信号机制提供了新视角 。此外，乳腺癌细胞中存在一种不同于经典 Notch-Delta 信号的旁分泌侧向抑制机制，由 miR-125b 高表达细胞分泌的扩散蛋白介导，通过 GAB1-PI3K-AKT-miR-125b 信号回路维持利他细胞的稀疏分布，这一机制可能在其他生物的社会命运决定中也发挥作用 。同时，癌细胞的高突变率为研究遗传和表观遗传机制在社会行为中的作用提供了机会，有助于探讨特定热点突变是否会导致公共物品分泌增加，以及这些突变在群体中的维持机制。
进化生物学
研究癌细胞利他行为对进化生物学具有重要意义。通过研究癌细胞，可深入了解不同物种社会亚群的组成调节机制，探究复杂社会哺乳动物中是否存在类似机制 。此外，癌细胞从多细胞合作到以自身生存为主的转变，以及部分癌细胞恢复合作行为的现象，有助于理解多细胞生物和合作行为的进化 。癌细胞系还可用于研究利他行为的进化驱动因素和自私行为的兴起，通过实验进化和先进测序技术追踪合作标记和分子变化，探索快速突变、基因组不稳定的癌细胞群体中的亲属选择，重新定义肿瘤亚克隆间的 “亲属关系”。
癌细胞通过社会生物学视角的重新审视，为理解复杂生物的社会行为及其机制提供了独特的模型。从癌细胞利他行为研究中获得的分子见解，有望推动多学科的发展，为癌症治疗策略的创新、分子发现和进化研究开辟新的道路。
