综述：解码长链非编码 RNA 在铁死亡中的作用机制：洞察其在癌症进展和免疫学中的临床意义

本文聚焦长链非编码 RNA（lncRNA）与铁死亡（ferroptosis），深入探讨二者在炎症、癌症免疫及癌症进展中的复杂关联与作用机制，为癌症治疗和诊断提供新思路，极具科研价值，值得深入研读。

　　

铁死亡的代谢机制

铁死亡的细胞机制主要依赖于脂质过氧化的产生和解毒。当细胞无法通过抗氧化机制有效中和细胞内过多的活性氧（ROS）时，氧化脂质就会积累，最终导致铁死亡。在这个过程中，谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX₄）和谷胱甘肽（GSH）相互协作发挥重要调节作用。此外，铁死亡抑制蛋白 1（FSP1）- 辅酶 QH₂（CoQH₂）系统和二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）-CoQH₂系统也不可或缺。而且，铁死亡的发生与多种细胞代谢过程相关，包括铁和脂质代谢，其调节是一个涉及众多细胞代谢途径的复杂过程。

铁死亡与炎症

炎症是机体对干扰体内平衡的刺激产生的一种保护性反应。正常情况下，身体清除感染后炎症会迅速消退，限制炎症期组织的持续损伤。炎症与铁死亡的关系十分复杂。细胞发生铁死亡时，膜上的脂质过氧化物可能被识别为损伤相关分子模式（DAMPs），激活免疫系统并引发炎症反应；炎症过程中产生的氧化应激和免疫反应也可能促进铁死亡。多种炎症细胞因子，如白细胞介素 - 1（IL-1）、IL-6 和肿瘤坏死因子（TNF），会影响 GPX₄的水平和活性，例如 TNF 处理细胞可降低 GPX₄水平，进而诱导铁死亡。核因子 κB（NFκB）是参与多种病理生理过程的经典信号通路，调节炎症和免疫系统。富马酸二甲酯（DMF）作为核因子红细胞 2 相关因子 2（NRF2）的激活剂，可上调 IκBα，抑制 NF-κB 信号通路激活，促进血红素加氧酶 1（HMOX1）和 GPX₄的表达，从而减轻神经炎症并抑制铁死亡。核苷酸结合寡聚化结构域受体蛋白 3（NLRP3）炎症小体与铁死亡有关，在干性年龄相关性黄斑变性（AMD）小鼠模型中，细胞内过量 Fe²⁺通过 cGAS-STING1 途径驱动 NLRP3 炎症小体激活，诱导脂质过氧化，最终导致铁死亡。此外，铁死亡抑制剂 ferritin-1 可抑制 NLRP3 和半胱天冬酶 - 1 的表达，而铁死亡诱导剂 Erastin 促进 NLRP1 和 NLRP3 的激活，表明炎症小体可能是铁死亡的关键步骤。其他炎症相关信号通路，如 MAPK、JAK/STAT 和 cGAS-STING1，也与铁死亡密切相关。总体而言，铁死亡与这些炎症信号通路的相互作用为炎症性疾病的治疗提供了新策略。

缺乏 GPX₄的 CD8⁺ T 细胞和 CD4⁺ T 细胞对病毒和寄生虫感染的抵抗力受损。HMGB1 作为典型的 DAM，可激活先天和适应性免疫级联反应并引发炎症反应，在铁死亡过程中，减少 HMGB1 的释放有助于降低炎症环境。不过，HMGB1 与多种肿瘤进展和不良预后相关，因此需要仔细研究其对铁死亡驱动的抗肿瘤免疫治疗策略的影响。

铁死亡与肿瘤免疫

先前研究表明，免疫细胞可通过产生细胞因子触发肿瘤细胞发生铁死亡，从而促进抗肿瘤免疫反应，铁死亡在抗肿瘤免疫过程中也发挥着作用。研究发现，铁死亡诱导剂与免疫检查点抑制剂联合使用可增强 T 细胞介导的抗肿瘤免疫反应。例如，抗 PD-L1 免疫疗法可诱导 CD8⁺ T 细胞释放 TNFs⁺和干扰素 -γ（IFN-γ），抑制 Xc 系统的表达，促进肿瘤细胞发生铁死亡，凸显了铁死亡在免疫治疗中的关键作用。但也有研究指出，铁死亡诱导剂可能诱导 T 细胞凋亡，从而阻碍免疫反应，这表明铁死亡在调节癌症免疫治疗中的作用复杂，取决于具体情况。此外，铁死亡在放疗和免疫治疗之间具有协同效应，因此深入探究癌细胞和免疫细胞对铁死亡的不同敏感性至关重要。

lncRNA 在铁死亡中的作用

lncRNA 可通过多种机制调节铁代谢及其他相关基因，深入研究其调节铁死亡的具体机制，有助于开发新的疾病治疗策略。

近期研究强调了 lncRNA 在促进铁死亡方面的关键调节作用。比如，lncRNA RP11 - 89 通过沉默 miR - 129 - 5p 的表达，增强 PROM2 介导的含铁多囊泡体（MVBs）的形成及随后的铁释放，最终导致细胞内致命的铁积累，引发铁死亡；溶质载体家族 7 成员 11（SLC7A11）是胱氨酸 / 谷氨酸反向转运体的关键亚基，受 lncRNA 调控，进而调节铁死亡，如 LINC00618 与淋巴特异性解旋酶（LSH）相互作用，抑制 SLC7A11 的表达，诱导铁死亡。

lncRNA 在抑制铁死亡方面也发挥着重要作用。例如，lncRNA OIP5 - AS1 通过沉默 miR - 128 - 3P 促进 SLC7A11 表达，从而减轻前列腺癌细胞的铁死亡；在抗氧化系统中，GPX₄处于核心地位，lncRNA 通过调节 GPX₄的活性来调控铁死亡，像 LINC01134 可促进核因子 NRF2 与 GPX₄启动子结合，增强 GPX₄表达，减轻铁死亡。

一些 lncRNA 还通过调节对铁死亡至关重要的基因的蛋白质表达水平，来精细调控癌细胞中的铁死亡。NRF2 是氧化应激反应通路的核心调节因子，包括对 GPX₄的调节，同时它也是多种化疗药物和靶向治疗耐药的关键介质，可阻碍铁死亡信号级联反应。例如，NRF2 具有双重功能，既能减少 ROS 的产生，又能增强 SLC7A11 的表达，限制细胞铁摄取。研究表明，LINC00239 通过与 Kelch 样 ECH 相关蛋白 1（Keap1）相互作用稳定 NRF2，从而抑制结直肠癌细胞的铁死亡。总之，lncRNA 在铁死亡发生发展的整个过程中都发挥着不可或缺的作用。

lncRNA 与炎症

近年来的研究突显了 lncRNA 作为炎症关键分子调节剂的重要调节作用。它通过调节炎症基因的表达和炎症信号通路的激活，对炎症的发生和发展产生重要影响。

• lncRNA 在调节促炎细胞因子中的作用：lncRNA 通过与多个分子靶点相互作用，影响促炎细胞因子的产生和免疫细胞的激活状态。TNF-α 是辅助性 T 细胞 1（Th1）产生的促炎细胞因子，由巨噬细胞分泌，在多种炎症条件下发挥重要调节作用。研究发现，lncRNA 可通过影响 TNF-α 水平调节炎症性疾病的进展，如在结肠炎中，lncRNA DANCR 表达升高，降低其表达可减少 TNF-α 水平，减轻炎症，为结肠炎的治疗提供了一种策略。IL-1 是关键的促炎细胞因子，lncRNA HULC 可抑制 IL-1 的表达，从而减轻炎症反应。lncRNA NEAT1 可抑制 Toll 样受体 2（TLR2）/NF-κB 信号通路，该通路与心肌损伤有关，激活 TLR2/NF-κB 会导致 IL-1 上调，因此 lncRNA NEAT1 对 IL-1 水平的调节可能有助于改善心肌炎症。IL-4 是具有重要生物学意义的炎症因子，在多种炎症性疾病中上调，可诱导巨噬细胞向 M2 极化。然而，lncRNA PTPRE - AS1 过表达可降低 IL-4 水平，减少巨噬细胞 M2 极化，为肺部过敏性炎症的治疗提供了一种潜在方法；在 DSS 诱导的小鼠结肠炎模型中，lncRNA PTPRE - AS1 缺失可促进 M2 巨噬细胞激活，抑制结肠炎进展，表明它在其他炎症性疾病中也可能是关键调节因子。
• lncRNA 在调节抗炎细胞因子中的作用：在抗炎反应方面，lncRNA 可通过调节抗炎细胞因子如 IL-10 的表达来抑制过度炎症。IL-10 是重要的抗炎细胞因子，在自身免疫和炎症性疾病中发挥关键作用，lncRNA 对 IL-10 的调节对多种炎症性疾病的进展具有重要意义，靶向调节 lncRNA 以调整 IL-10 水平是治疗炎症性疾病的有前景的途径。研究表明，沉默 lncRNA NEAT1 可增强 IL-10 表达，减轻哮喘相关炎症；在阿尔茨海默病（AD）神经炎症中，lncRNA MALAT1 下调 IL-6 和 TNF -α 水平，同时增强 IL-10 水平，提示靶向 lncRNA MALAT1 在 AD 治疗中具有潜在价值。

总体而言，lncRNA 通过调节炎症介质和信号通路对炎症发挥调节作用。全面探索这些 lncRNA 的功能和调节机制，对于揭示炎症调节的分子机制至关重要，可能为相关疾病的治疗提供新策略。

lncRNA 与肿瘤免疫

抗原呈递缺陷、T 细胞耗竭和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）等是导致肿瘤免疫逃逸和癌症治疗耐药的关键因素，也是改善现有癌症免疫疗法的主要关注点。研究表明，lncRNA 参与癌症免疫的多个方面，包括抗原呈递到 T 细胞耗竭。

树突状细胞（DCs）能够处理和呈递肿瘤抗原，激活 CD8⁺ T 细胞。肿瘤相关抗原可被 DCs 捕获并呈递，CD8⁺ T 细胞表面的受体分子选择性识别并结合主要组织相容性复合体 I 类（MHC I），随后激活的 CD8⁺ T 细胞迁移到肿瘤部位，识别并清除癌细胞。在 DCs 中，lncRNA DC 可调节 TNF-α、IL-6 和 IFN -γ 的分泌，敲低 lncRNA DC 会降低 DCs 的分化和抗原呈递能力。抗原呈递是触发有效免疫反应的关键过程，lncRNA 通过削弱抗原呈递机制促进肿瘤免疫逃逸。例如，lncRNA NKILA 在细胞毒性 T 细胞和 Th1 细胞中高表达，通过抑制 NF-κB 激活调节肿瘤细胞免疫逃逸。大多数肿瘤中调节性 T 细胞（Tregs）浸润明显，这与肿瘤免疫逃逸有关，研究表明 lncRNA SNHG1 可抑制 Tregs 分化，从而抑制肿瘤免疫逃逸。IFN-γ 是在肿瘤免疫中起关键作用的多功能细胞因子，在肝癌患者中上调的 lnc - Tim3 抑制 IFN -γ 和 IL-2 的产生，促进 T 细胞耗竭，与抗肿瘤免疫密切相关。TAMs 是肿瘤微环境的重要组成部分，在抗肿瘤免疫中发挥重要作用，相关研究强调了 lncRNA 在 TAM 极化中的重要作用。总之，lncRNA 在抗肿瘤免疫反应的调控中不可或缺。

lncRNA 通过铁死亡途径在癌症进展中的作用

• lncRNA 通过铁死亡途径抑制肿瘤进展：尽管临床上有多种药物用于肿瘤治疗，但疗效仍不理想，肿瘤细胞对多种化疗药物产生耐药性，癌症患者 5 年生存率较低。越来越多的研究表明，调节 lncRNA 的表达可增强耐药癌细胞对铁死亡的敏感性，克服化疗耐药性，这凸显了其在肿瘤治疗中的重要意义。研究显示，沉默 lncRNA HOTAIR 可增强食管癌细胞对 5 - 氟尿嘧啶（5-FU）化疗的敏感性；LINC00261 对食管癌细胞对 5 - FU 的化疗敏感性也有调节作用，提示联合靶向这些 lncRNA 和化疗药物可能对克服食管癌临床耐药具有重要作用。有证据表明，lncRNA 在食管癌中通过调节铁死亡发挥关键作用，如 lncRNA TMEM44 - AS1 通过胰岛素样生长因子 2 mRNA 结合蛋白 2（IGF2BP2）上调 GPX₄表达，抑制铁死亡，靶向 lncRNA TMEM44 - AS1 可能是治疗食管鳞状细胞癌（ESCC）的潜在方法；降低 lncRNA BBOX1 - AS1 水平可降低 ESCC 细胞中 SLC7A11 水平，促进铁死亡，抑制 ESCC 进展，表明与铁死亡相关的 lncRNA 可能是食管癌的新型药物靶点，需要进一步深入研究。

肝细胞癌（HCC）是全球常见的恶性肿瘤之一，寻找诊断标志物和探索新的治疗方法对肝癌患者至关重要。多项研究开始探讨 lncRNA 在 HCC 细胞铁死亡中的调节作用。lncRNA HEPFAL 通过促进泛素化降低 SLC7A11 水平，增加 ROS 和铁水平，促进 HCC 细胞铁死亡；lncRNA NEAT1 参与多种细胞死亡形式，与铁死亡过程密切相关，研究表明它可通过与 miR - 362 - 3p 相互作用上调 MIOX，在 Erastin 和 RSL3 作用下诱导 HCC 细胞铁死亡，抑制 HCC 进展；Erastin 上调 lncRNA GABPB1 AS - 1 表达，抑制 GABPB1 翻译，降低过氧化物还原酶 5（PRDX5）表达，促进 ROS 积累，最终诱导 HepG2 细胞铁死亡。新兴研究表明，lncRNA 通过与 miRNA 的复杂相互作用调节铁死亡，如 lncRNA PVT1 通过抑制 miR - 214 - 3p 的翻译，阻碍 GPX₄表达，诱导 HCC 细胞铁死亡。这些 lncRNA 有望成为 HCC 早期检测的诊断方法和潜在治疗靶点。

许多临床前研究表明，与铁死亡相关的 lncRNA 在不同肿瘤细胞和组织中的表达水平不同，这不仅表明 lncRNA 作为诊断和预后生物标志物的潜力，还为个性化癌症治疗提供了新视角。乳腺癌中广泛存在 lncRNA 异常表达，某些 lncRNA 可能作为乳腺癌的诊断生物标志物或潜在治疗靶点。例如，lncRNA FASA 与 PRDX1 的 Ahpc - TSA 结构域相互作用，促进 PRDX1 的液 - 液相分离，导致过氧化物积累，增加三阴性乳腺癌（TNBC）对铁死亡的敏感性；lncRNA P53RRA 不仅抑制肺癌进展，还通过促进铁死亡抑制乳腺癌发展。此外，Erastin 上调 lncRNA A2M - AS1 表达，它与聚（C）结合蛋白 3（PCBP3）直接相互作用，促进胰腺癌细胞铁死亡。

总之，lncRNA 通过调节铁死亡抑制癌症进展，这种调节可使细胞平衡向铁死亡细胞倾斜。lncRNA 通过调节这些机制为癌症治疗提供了新方法，有望成为选择性诱导癌细胞铁死亡的潜在治疗靶点。然而，lncRNA 通过调节铁死亡影响癌症治疗的具体机制在临床试验中尚未得到充分研究，需要进一步探索。考虑到 lncRNA 在不同癌症中的表达异质性，靶向 lncRNA 治疗策略在个性化医学中的应用前景广阔。

• lncRNA 通过铁死亡途径促进肿瘤进展：lncRNA 对铁死亡的调节是一个复杂的过程，与铁死亡相关的 lncRNA 在癌症患者不同阶段的表达水平不同，表明它们可作为监测疾病进展和预后的生物标志物。一些与铁死亡相关的 lncRNA 与肺癌患者的预后相关，如 lncRNA PELATON。耐药性是癌症临床治疗效果差的主要原因，肺癌中 lncRNA 表达升高与获得化疗耐药性相关。铂耐药是非小细胞肺癌（NSCLC）临床治疗的主要挑战，lncRNA ITGB2 - AS1 通过与 FOS 样 2（FOSL2）相互作用，增强烟酰胺磷酸核糖基转移酶（NAMPT）表达，进一步抑制 p53 介导的铁死亡，导致 NSCLC 对顺铂耐药，因此 lncRNA 在铁死亡中的调节作用有助于更好地理解肺癌耐药机制，靶向这些与铁死亡相关的 lncRNA 可能是治疗肺癌的有前景的方法。

lncRNA 在乳腺癌中也发挥重要作用，如由 lncRNA HCP5 编码的 HCP5 - 132aa 通过上调 GPX₄表达和降低脂质反应性 ROS 水平，抑制铁死亡，促进 TNBC 恶性进展。越来越多的研究表明 lncRNA 对胰腺癌的发生和发展有重要影响，如 LINC00578 与 UBE2K 特异性相互作用，抑制胰腺癌铁死亡，阻碍 SLC7A11 的泛素化过程，促进胰腺癌进展；LINC01133 通过形成 LINC01133 - FUS - FSP1 复合物增强铁死亡抑制蛋白 FSP1 的稳定性，阻碍铁死亡，促进胰腺癌进展。这些 lncRNA 通过抑制癌细胞铁死亡促进胰腺癌病理进展，抑制这些 lncRNA 的表达可能促进铁死亡，抑制胰腺癌进展，为探索铁死亡相关 lncRNA 与胰腺癌的具体调节机制提供了新方向。

同时，与铁死亡相关的 lncRNA 在胃癌发病机制中也起关键作用。例如，lncRNA CASC2 通过 SOCS2 下调 SLC7A11 表达，促进胃癌细胞铁死亡；缺氧微环境与