综述：Fedratinib治疗骨髓纤维化的临床价值评估：临床试验与真实世界数据解析

这篇综述系统评价了JAK2抑制剂Fedratinib在骨髓纤维化（MF）治疗中的临床价值，通过对比临床试验（如JAKARTA系列研究）与真实世界数据，揭示了其在初治和Ruxolitinib耐药患者中的疗效差异。文章强调Fedratinib对血小板减少（<50,000/μL）患者的独特优势，同时指出治疗时机和耐药定义（如IPSS/DIPSS分层）对疗效的影响，为MF个体化治疗提供了循证依据。

　　

引言

Fedratinib作为一种口服小分子激酶抑制剂，全球获批用于原发性及继发性骨髓纤维化（MF）治疗。其核心机制是通过抑制JAK2（IC₅₀仅3 nM）阻断异常信号传导，同时靶向JAK1/JAK3/TYK2等激酶（效力低35-334倍）。值得注意的是，该药物还通过抑制FLT3和BRD4发挥表观遗传调控作用，在临床前模型中显著延缓细胞增殖并诱导凋亡。

临床试验数据

早期探索性研究
2011年I期试验首次确定Fedratinib的最大耐受剂量为680 mg/天，39%患者实现脾脏体积缩小>35%（SVR35）。II期研究进一步验证400 mg剂量最优，SVR35达60%，症状缓解率（TSS>50%）同步提升，但贫血（99%）和胃肠道反应（55%）成为主要副作用。

关键III期研究
JAKARTA试验中，Fedratinib 400 mg组SVR35为36%，显著优于安慰剂（1%），且血小板>100,000/μL患者响应更佳。JAKARTA-2针对Ruxolitinib失败患者，按严格标准分析显示SVR35仅31%，但亚组提示对耐药性进展患者效果有限（38% vs 不耐受组63%）。

特殊人群与联合策略
血小板50,000-100,000/μL患者中，Fedratinib仍展现36% SVR35，且安全性可控。FREEDOM2研究证实其优于最佳可用疗法（BAT），SVR35达36% vs 6%。目前FRACTION试验正探索Fedratinib联合PD-1抑制剂Nivolumab的协同潜力。

真实世界数据

Mayo诊所研究显示，长期Ruxolitinib暴露（中位18个月）后换用Fedratinib的患者仅13%实现脾脏响应，但症状改善率达33%。Flatiron数据库分析则揭示Fedratinib组中位生存期显著优于非Fedratinib组（未达到 vs 17个月），提示其在真实世界的生存获益。

结论

Fedratinib在血小板减少型MF患者中具有独特优势，但真实世界疗效受疾病进展阶段和前期治疗暴露时间显著影响。未来需优化耐药定义标准，并探索其在JAK抑制剂序贯治疗中的最佳定位，尤其是与Momelotinib（贫血优势）和Pacritinib（极低血小板适用）的差异化应用场景。