左杏仁核体积的遗传性别二态性：基于多组学分析的脑结构MRI研究

本研究通过分析33,208例脑部MRI数据，首次发现左杏仁核体积存在显著的遗传性别差异（rg=0.51），鉴定出73个性别差异表达基因，并揭示精神分裂症（SCZ）等多基因风险评分（PRS）与左杏仁核存在性别特异性遗传关联，为理解精神疾病的性别差异机制提供了重要线索。

　　

人类大脑结构在性别差异显著的复杂行为和心理健康障碍中扮演关键角色。尽管神经影像学研究已发现男女脑结构的诸多差异，但关于这些差异背后的遗传和分子机制仍知之甚少。特别是杏仁核这个与情绪调节和多种精神疾病密切相关的脑区，既往研究对其性别差异的结论存在矛盾——有的研究认为差异主要源于全脑体积，有的则报告存在显著的结构和功能差异。这种争议很大程度上源于样本量不足（通常仅几十至数百例）和分析方法不一致。更关键的是，精神分裂症、双相障碍等具有明显性别差异的精神疾病，其与杏仁核的关联机制尚不明确。

上海交通大学的研究团队在《Translational Psychiatry》发表的研究，通过分析英国生物银行（UK Biobank）33,208例脑部MRI数据，结合GTEx转录组和LIBD单细胞测序数据，系统探索了脑体积的性别差异及其遗传基础。研究采用全基因组关联分析（GWAS）、连锁不平衡评分回归（LDSC）、多基因风险评分（PRS）等方法，并利用limma进行差异基因表达分析，通过CIBERSORTx进行细胞类型反卷积。

研究结果首先在"Sex differences in brain volume"部分显示：男性在FIRST、FAST和FreeSurfer分割的绝大多数脑区体积显著更大（p_{first_max}=4.20×10^-172），但校正全脑体积后，女性在某些区域反而更大。在"Genetic basis for sex differences in brain volumes"部分发现：虽然361个脑区的遗传力无性别差异，但左杏仁核的遗传相关性显著低于1（r_g=0.51, p=2.50×10^-3），提示其遗传架构存在性别二态性。

"Sex differences in gene expression"部分通过对GTEx数据的分析，鉴定出73个差异表达基因（FDR<0.05），其中6个基因的log2倍数变化≥1。但"Cell type composition"部分显示：通过LIBD单细胞参考图谱反卷积的19种细胞类型和5类聚合细胞类型均无显著性别差异。

最引人注目的发现在"Sex-specific genetic correlation with other traits"部分：精神分裂症（SCZ）的多基因风险评分与左杏仁核体积的遗传关联存在显著性别差异（p_Bonferroni=0.047），在女性中关联更强。此外，胰岛素样生长因子1（IGF-1）、教育程度（EA）等6个性状与左杏仁核PRS的遗传关联也呈现性别特异性。

这项研究通过多组学整合分析，首次在群体水平证实左杏仁核存在遗传性别二态性，为理解精神疾病的性别差异提供了分子层面的解释框架。特别是发现SCZ等疾病的遗传风险与左杏仁核的性别特异性关联，暗示这些疾病可能存在不同的神经发育路径。虽然转录组和细胞组成的性别差异较弱，但考虑到样本量限制（GTEx仅152例，单细胞仅5例），这些阴性结果仍需更大样本验证。研究提出的"遗传性别二态性-脑结构-精神疾病"关联模型，为发展性别特异性诊疗策略提供了理论依据，也为后续探索杏仁核亚区特异性、表观遗传调控等机制指明了方向。