Socazolimab联合卡铂与依托泊苷一线治疗广泛期小细胞肺癌的III期随机对照研究：显著延长总生存期且安全性良好

推荐语：为解决广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)一线治疗生存期短的难题，上海胸科医院等54家中心开展的这项III期研究证实，PD-L1抑制剂Socazolimab联合EC方案(卡铂AUC 5+依托泊苷100 mg/m2)较安慰剂组显著延长中位OS(13.90 vs 11.58个月，HR=0.799)和PFS(5.55 vs 4.37个月，HR=0.569)，且未增加≥3级不良事件发生率(80.3% vs 75.7%)，为ES-SCLC提供了新的免疫治疗选择。

　　

在肺癌这个"头号癌症杀手"中，小细胞肺癌(SCLC)堪称最凶险的亚型，约占所有肺癌的13%。这种肿瘤细胞分裂速度极快，约三分之二患者在确诊时已发生远处转移，被称为广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)。尽管过去30年铂类联合依托泊苷(EP)或卡铂(EC)方案一直是标准一线治疗，但患者中位生存期仅10个月左右，5年生存率不足5%，堪称肿瘤治疗领域的"硬骨头"。

免疫检查点抑制剂的出现为这一困境带来转机。PD-1/PD-L1抑制剂通过阻断肿瘤免疫逃逸机制，重新激活T细胞功能。理论上，免疫治疗与化疗具有协同作用——化疗可诱导免疫细胞凋亡并减少免疫抑制细胞，而免疫治疗则维持长期抗肿瘤效应。IMpower133和CASPIAN研究已证实PD-L1抑制剂Atezolizumab、Durvalumab联合化疗可延长生存期，但不同PD-1/L1抑制剂在不同人群中的疗效存在显著差异，这提示抗体结构差异可能导致临床获益不同。

在此背景下，上海胸科医院牵头全国54家中心开展了这项关键研究，评估新型PD-L1抑制剂Socazolimab(原ZKAB001)联合EC方案一线治疗ES-SCLC的疗效与安全性。Socazolimab是仅与人和猴PD-L1蛋白结合的全人源IgG1单抗，前期在宫颈癌、骨肉瘤等肿瘤中已显示良好潜力。研究团队假设，这种具有独特结构的PD-L1抑制剂可能为中国ES-SCLC患者带来新的生存希望。

研究采用多中心、随机、双盲、安慰剂对照设计，纳入498例未经治疗的ES-SCLC患者，按1:1随机分组接受Socazolimab(5 mg/kg)或安慰剂联合EC方案(卡铂AUC 5，依托泊苷100 mg/m²)治疗4周期后维持治疗至2年。主要终点为总生存期(OS)，次要终点包括无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)等。通过独立影像评估委员会(IRC)盲法评估肿瘤反应，采用Kaplan-Meier法和Cox比例风险模型进行生存分析。

疗效结果
中位随访13.86个月时，Socazolimab组中位OS显著延长2.32个月(13.90 vs 11.58个月，HR=0.799)，死亡风险降低20.1%。1年和2年生存率分别为56.8% vs 48.8%和20.7% vs 5.9%。值得注意的是，65岁以下男性患者获益尤为显著，OS延长达4.33个月(15.7 vs 11.37个月)。IRC评估的中位PFS延长1.18个月(5.55 vs 4.37个月，HR=0.569)，ORR提高7.4%(75.5% vs 68.1%)，缓解持续时间(DoR)延长0.99个月(4.44 vs 3.45个月)。

安全性结果
两组≥3级治疗相关不良事件(TRAE)发生率相当(80.3% vs 75.7%)，主要为血液学毒性：中性粒细胞减少(69.1% vs 66.8%)、白细胞减少(44.2% vs 34.0%)等。免疫相关不良事件(irAE)发生率19.3% vs 9.7%，≥3级irAE发生率6.0% vs 0.8%，最常见为甲状腺功能异常和转氨酶升高。治疗相关死亡率两组相当(1.2% vs 1.6%)。

讨论与结论
这项研究首次证实Socazolimab联合EC方案可显著改善ES-SCLC患者生存，且安全性可控。其生存获益与同类PD-L1抑制剂Atezolizumab(IMpower133研究HR=0.76)、Durvalumab(CASPIAN研究HR=0.75)相当，但在特定亚组如年轻男性患者中观察到更显著的生存改善，这可能与抗体结构差异导致的生物学效应不同有关。值得注意的是，尽管75.8%的Socazolimab组患者在进展后接受后续治疗(含23.8%免疫治疗)，仍保持显著生存优势，提示一线免疫治疗的不可替代性。

研究也存在一定局限：未与已获批的PD-L1抑制剂进行头对头比较；脑转移患者纳入不足(仅3.4%)，这与临床实践中脑转移患者常被排除有关；两组年龄分布不均衡可能影响亚组分析结果。但无论如何，作为首个在中国ES-SCLC人群中证实PD-L1抑制剂联合EC方案疗效的III期研究，其结果为临床实践提供了重要循证依据。随着Socazolimab于2023年12月获中国国家药监局(NMPA)有条件批准上市，ES-SCLC患者将迎来新的治疗选择。

这项发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》的研究，不仅为肿瘤免疫治疗再添有力证据，更提示我们：在精准医学时代，针对中国人群特点开发的特异性免疫检查点抑制剂，可能为改善肿瘤预后开辟新路径。未来需要进一步探索Socazolimab的预测性生物标志物，优化治疗人群选择，让更多患者从免疫治疗中获益。