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转移性结直肠癌（mCRC）治疗面临困境，化疗耐药后选择有限。研究人员开展 XB2001 联合 FTD/TPI 和贝伐单抗的单中心 1 期试验。结果显示该联合方案安全可行，疾病控制率达 76%。这为 mCRC 治疗提供新方向。
在癌症治疗的领域中，结直肠癌（CRC）是一个不可忽视的 “劲敌”。在欧洲，它是第二大常见癌症，也是导致死亡的主要原因之一。对于转移性结直肠癌（mCRC）患者而言，化疗是主要的治疗手段。然而，当前的化疗方案，如包含氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康等细胞毒性药物，再联合针对表皮生长因子受体（EGFR）或血管内皮生长因子（VEGF）的单克隆抗体，在患者产生耐药后，治疗选择变得极为有限。这就如同在黑暗中摸索，患者急需新的曙光。
炎症在癌症的发生和发展中扮演着重要角色，尤其是在结直肠癌中。白细胞介素 - 1α（IL-1α）作为一种关键的促炎蛋白，在肿瘤微环境（TME）中发挥着多种 “负面作用”，它能促进肿瘤血管生成、基质重塑、肿瘤细胞增殖、化疗耐药以及转移，并且其高表达与患者预后不良相关。基于这些发现，研究人员推测，中和 IL-1α 或许能够抑制肿瘤生长，改善抗肿瘤免疫反应。
来自法国 Centre de Recherche INSERM Center for Translational and Molecular Medicine 等机构的研究人员，开展了一项具有重要意义的研究。他们评估了一种完全人源化的抗 IL-1α 单克隆抗体 XB2001，与曲氟尿苷 /tipiracil（FTD/TPI）和贝伐单抗联合使用，在先前接受过基于奥沙利铂和伊立替康化疗的 mCRC 患者中的安全性和初步疗效。这项研究成果发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》杂志上，为 mCRC 的治疗带来了新的希望。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先，通过 3 + 3 剂量递增设计确定 XB2001 的最大耐受剂量（MTD）和推荐的 2 期剂量（RP2D）；其次，利用 CT 扫描依据实体瘤疗效评价标准（RECIST v1.1）评估患者的客观缓解情况；再者，采集患者血液样本进行药代动力学分析和生物标志物检测，包括血浆中细胞因子水平、外周血免疫细胞分析、肿瘤组织的免疫组化分析等。样本均来自参与研究的 17 例 mCRC 患者。
下面来看看具体的研究结果：
- 患者特征：研究共纳入 17 例患者，中位年龄 67.4 岁，53% 为男性，76.5% 的患者 RAS 突变，多数患者（76.5%）有左侧肿瘤，且患者此前接受治疗的中位线数为 3 线，59% 的患者存在肝转移。
- 安全性：未观察到与 XB2001 相关的输注反应，最高剂量 1000mg（每 2 周一次联合贝伐单抗）被确定为 RP2D。3 例患者（17.6%）出现严重不良事件（SAEs），但均与 XB2001 无关。大多数治疗相关不良事件（TRAEs）为 1 - 2 级，3 - 4 级 TRAEs 占总不良事件的 7% ，常见的有中性粒细胞减少（17.6%）、高血压（5.9%）和感染（5.9%）等。治疗过程中，患者的瘦体重和体重均未发生显著变化。
- 临床活性：17 例完成治疗且至少有一次初始 CT 扫描评估的患者中，4 例达到部分缓解（PR），9 例病情稳定（SD），4 例疾病进展（PD），疾病控制率为 76%。患者的中位无进展生存期（PFS）为 9.4 个月。13 例患者治疗 4 个月后的癌胚抗原（CEA）水平评估显示，8 例患者的 CEA 水平下降。
- 药代动力学研究：XB2001 的药代动力学参数显示，曲线下面积（AUC）随剂量成比例增加，Cmax在 500mg 和 1000mg 剂量之间呈现非线性变化且出现平台期，半衰期（T1/2）几乎随剂量呈指数增加，1000mg 剂量可诱导靶点饱和和稳定的血浆浓度。药物清除率随剂量增加略有下降，分布容积呈线性增加。
- 相关性研究：在细胞因子血浆水平方面，治疗过程中血清 IL-6 水平下降与疾病控制和 PFS 改善相关，治疗还导致多种细胞因子水平变化，如趋化因子（eotaxin）、CCL2、CCL4、颗粒酶 B（Granzyme B）等在治疗早期下降，但未持续，而可溶性 CD40-L、Granzyme B 等在治疗后期升高。在外周血免疫反应方面，治疗后非经典单核细胞显著减少，基线总 CD8 T 细胞水平高与较低的 PFS 相关，而治疗后 CD4+HLA-DR+细胞水平高与较长的 PFS 相关。肿瘤组织的免疫组化分析表明，肿瘤内 IL-1α 高表达、CD3 计数高以及 CD8/PD-L1 共表达与更好的治疗反应和 PFS 相关。
研究结论和讨论部分指出，XB2001 联合 FTD/TPI 和贝伐单抗在 mCRC 三线治疗中展现出良好的安全性和有前景的疗效。该联合方案有效降低了 IL-1 诱导的细胞因子如 IL-6 水平，支持了其生物学和临床相关性。生物标志物分析强调了针对肿瘤微环境中炎症和免疫成分的重要性，高 IL-1α 表达和免疫浸润的肿瘤对治疗反应最佳。尽管该研究存在样本量小、缺乏对照等局限性，但为后续开展更大规模、随机对照试验提供了有力依据，有望改变 mCRC 的治疗模式，为患者带来更多生存希望。
