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在新冠疫情背景下，为明确 Azvudine 与 Nirmatrelvir-Ritonavir（Paxlovid）治疗 COVID-19 的疗效与安全性差异，研究人员开展多中心回顾性队列研究。结果显示 Azvudine 在降低全因死亡风险上更优，且不良反应更少，为临床治疗提供了重要参考。
自 2019 年 12 月新冠疫情爆发以来，由严重急性呼吸综合征冠状病毒 2（SARS-CoV-2）引发的这场全球大流行，给人类健康带来了巨大挑战。新冠病毒感染的临床表现多样，从无症状感染到咳嗽、发热，再到呼吸困难甚至死亡。尽管疫苗在一定程度上减轻了疫情影响，但面对免疫逃逸能力强的病毒变异株，疫苗的预防效果大打折扣。目前，新冠治疗药物主要分为抗病毒药物和免疫调节药物，免疫调节药物对重症或危重症患者疗效有限，因此开发有效的抗病毒药物成为抗击疫情的关键。
在此背景下，多种新冠治疗药物应运而生，如 Simnotrelvir、Azvudine、Molnupiravir 和 Nirmatrelvir-Ritonavir（Paxlovid）等。其中，Paxlovid 在中国被有条件批准用于治疗轻症至中症且有重症高风险的成年患者，它能抑制病毒复制；Azvudine 最初用于治疗成人 HIV-1 感染，后被有条件批准用于治疗成年新冠患者，可有效抑制新冠病毒复制。然而，关于 Azvudine 与 Paxlovid 疗效和安全性的对比分析结果存在争议，迫切需要更严谨的研究来明确。
为解决这一问题，来自郑州大学第一附属医院、新疆医科大学第一附属医院等 11 家医院的研究人员开展了一项大规模、多中心、回顾性队列研究。该研究纳入了河南和新疆 11 家医院的 40876 例住院新冠患者，旨在对比 Azvudine 与 Paxlovid 的疗效和安全性，并进一步探究 Azvudine 的潜在抗肿瘤作用及机制。研究成果发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》杂志上。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：
- 队列研究：收集河南 10 家医院 37606 例和新疆 1 家医院 3270 例住院新冠患者的电子病历数据，根据严格的纳入和排除标准筛选患者，并进行倾向得分匹配（PSM），控制混杂因素。
- 细胞实验：使用肝癌（HCC）细胞系（H22、Hep3b 和 Huh7）和肺癌（LC）细胞系（NCI-H1975 和 NCI-H82），进行细胞活力、集落形成和侵袭实验，评估药物对癌细胞的作用。
- 动物实验：构建 H22 细胞皮下移植瘤小鼠模型，给予不同处理后监测肿瘤生长情况，并进行免疫组化（IHC）分析。
- 单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）：对小鼠 HCC 肿瘤组织进行 scRNA-seq，分析肿瘤免疫微环境变化及潜在机制。
下面来看具体的研究结果：
- 基线特征：研究最初从河南 10 家医院提取了 37606 例确诊 COVID-19 患者的电子病历信息，经严格筛选，6943 例接受 Azvudine 治疗和 1202 例接受 Paxlovid 治疗的患者纳入分析，再经 2:1 倾向得分匹配，最终 2404 例 Azvudine 组患者和 1202 例 Paxlovid 组患者进入研究。匹配前，两组患者在性别、疾病严重程度、合并用药等多方面存在差异；匹配后，患者特征达到平衡。
- 疗效对比：在河南队列中，Azvudine 组全因死亡风险比 Paxlovid 组低 18%（风险比 [HR]：0.82，95% 置信区间 [CI]：0.676 - 0.987，P = 0.036）；在复合疾病进展方面，两组无明显差异（HR：1.15，95% CI：0.975 - 1.345，P = 0.097）12。
- 敏感性分析和跨区域队列验证：通过三种敏感性分析（均值插补处理缺失值、Probit 模型 1:2 匹配、排除入院首日出院患者）及新疆队列验证，结果均表明 Azvudine 降低全因死亡风险的效果稳健，且在复合疾病进展风险上与 Paxlovid 无明显差异34。
- 安全性：Paxlovid 组发生 1 级不良事件（如丙氨酸转氨酶升高、高胆固醇血症、天冬氨酸转氨酶升高）、2 级不良事件（如血小板减少、肌酐升高、丙氨酸转氨酶升高）和 3 级及以上不良事件（如淋巴细胞计数减少）的风险均高于 Azvudine 组5。
- 生存预测模型：基于 LASSO 回归分析构建了预测接受 Azvudine 和 Paxlovid 治疗患者生存概率的 nomogram 模型，模型在训练集、测试集和外部验证集中表现良好，校准曲线和决策曲线分析（DCA）也证明了模型的可靠性6。
- 亚组分析：亚组分析发现，对于诊断后 > 5 天开始治疗的患者、原发性恶性肿瘤患者和未使用全身类固醇的患者，Azvudine 在降低全因死亡风险方面优于 Paxlovid；对于中度 COVID-19 患者和原发性恶性肿瘤患者，Azvudine 在降低复合疾病进展风险方面更具优势7。
- Azvudine 的抗肿瘤作用：体外实验显示，Azvudine 能显著抑制 HCC 和 LC 细胞系的增殖和侵袭，而 Paxlovid 无明显作用；体内实验表明，Azvudine 可抑制小鼠 HCC 肿瘤生长，且不影响肝肾功能89。
- 肿瘤免疫微环境分析：scRNA-seq 分析表明，Azvudine 治疗后，肿瘤组织中 CD4+ T 细胞、CD8+ T 细胞、B 细胞和 NK 细胞比例增加，巨噬细胞比例减少，同时影响免疫细胞功能相关分子的表达，调节细胞间相互作用和 T 细胞的发育分化10。
研究结论和讨论部分指出，本研究是目前最大规模的对比 Azvudine 和 Paxlovid 的多中心、真实世界研究。研究发现，Azvudine 在治疗住院 COVID-19 患者时，疗效不劣于 Paxlovid，且不良反应更少。尤其对于原发性恶性肿瘤患者，Azvudine 能显著降低全因死亡和复合疾病进展风险，还具有潜在的抗肿瘤作用。然而，研究也存在一些局限性，如新疆队列样本量较小、随访时间短、存在潜在偏倚、安全性评估不全面以及不确定对其他病毒株的有效性等。尽管如此，该研究仍为临床治疗 COVID-19 提供了重要的参考依据，为医生选择治疗药物提供了更有力的证据，有助于优化临床治疗方案，改善患者预后。未来还需更多大规模临床研究和基础实验，进一步验证 Azvudine 的疗效、安全性及抗肿瘤机制，为抗击新冠疫情和肿瘤治疗提供更多支持 。
