双靶点靶向 PD-L1 和 4-1BB：攻克滤泡性淋巴瘤中树突状细胞介导的来那度胺耐药新策略

为解决滤泡性淋巴瘤（FL）治疗中存在的问题，研究人员开展了双靶向 PD-L1 和 4-1BB 克服 FL 中树突状细胞介导的来那度胺耐药的研究。结果发现 PU.1 影响 FL 细胞与树突状细胞的相互作用，双靶点治疗可克服耐药。该研究为 FL 治疗提供新策略。

　　在淋巴瘤的治疗领域，滤泡性淋巴瘤（Follicular Lymphoma，FL）作为全球最常见的惰性非霍奇金淋巴瘤，一直是医学研究的重点对象。近年来，随着医学技术的不断进步，FL 的治疗取得了一定成果。像抗 CD20 单克隆抗体利妥昔单抗（rituximab）联合含蒽环类化疗方案，显著改善了 FL 患者的预后，让患者的中位生存期接近 20 年。但这一治疗方案并非完美无缺，它存在诸多问题。一方面，多数患者会经历疾病复发，且复发后耐药情况愈发严重；另一方面，治疗带来的副作用也给患者带来极大痛苦，比如血液学毒性、非血液学免疫抑制，以及胃肠道和心脏相关不良事件等。

在此背景下，来那度胺（lenalidomide）作为一种免疫调节剂，逐渐进入人们的视野。它不仅能直接作用于肿瘤细胞，诱导其凋亡、阻滞细胞周期和促进自噬，还能通过调节肿瘤微环境中的多种免疫细胞发挥间接抗肿瘤作用。基于此，利妥昔单抗联合来那度胺（R2）的化疗 - free 免疫治疗方案应运而生。不过，在实际应用中，R2 方案也面临挑战，部分患者对其反应不佳，疾病仍会进展，背后的机制亟待深入探究。

为了揭开这些谜团，上海交通大学医学院附属瑞金医院、上海血液学研究所等机构的研究人员开展了一项极具意义的研究。该研究成果发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》杂志上。

研究人员运用了多种关键技术方法。首先，进行了一项包含 115 例新诊断 FL 患者的 2 期临床试验（NCT03715309），详细记录患者的临床和病理特征，跟踪治疗反应和不良事件。其次，利用 RNA 测序技术，分析肿瘤组织的基因表达模式，探究肿瘤微环境；通过单细胞 RNA 测序，进一步剖析肿瘤样本中的细胞类型和特征。此外，构建体外共培养体系、小鼠异种移植模型等，从多个层面深入研究 FL 细胞与树突状细胞（Dendritic Cell，DC）的相互作用及相关机制。

研究结果如下：

• 血清 β₂m 和淋巴结大小与疾病进展的关系：通过对 115 例患者的研究发现，血清 β₂m 升高和淋巴结 > 6 cm 与 FL 患者接受 R2 治疗后的无进展生存期（Progression-Free Survival，PFS）较差以及 24 个月内疾病进展（Progression of Disease within 24 months，POD24）相关，这表明它们是疾病进展的重要预测指标。
• PU.1 对 DC 成熟和功能的影响：对 54 例患者肿瘤样本的 RNA 测序分析显示，复发 / 进展患者的 DC 免疫活性评分低于非复发 / 进展患者，其中 cDC1 亚群在复发 / 进展患者中显著减少。进一步研究发现，转录因子 PU.1 与 cDC1 的数量、成熟、功能及肿瘤细胞自噬密切相关。在体外共培养实验中，敲低 PU.1 会导致 cDC1 细胞数量减少、成熟和内吞活性降低、凋亡增加，同时肿瘤细胞自噬减少；而过表达 PU.1 则产生相反效果。
• PU.1 通过 PD-1/PD-L1 和 4-1BB/4-1BBL 通路影响来那度胺敏感性：实验表明，PU.1 与来那度胺敏感性相关。敲低 PU.1 的 SC1 共培养体系对来那度胺治疗反应不佳，肿瘤细胞活力无明显变化；而过表达 PU.1 的 DOHH2 共培养体系在来那度胺处理后，肿瘤细胞活力显著降低。机制研究发现，PU.1 可下调 PD-L1（Programmed Death Ligand 1）表达，上调 4-1BBL（4-1BB Ligand）表达，从而调节 FL 细胞与 cDC1 的相互作用。
• 双靶点治疗的效果：体外实验中，双特异性 PD-L1/4-1BB 抗体可对抗 PU.1 介导的 cDC1 改变，使敲低 PU.1 的 SC1 共培养体系对该抗体更敏感，cDC1 细胞数量、成熟度、内吞活性增加，肿瘤细胞自噬增强。在小鼠异种移植模型中，联合使用 PD-L1 和 4-1BB 抗体对 PU.1 改变的肿瘤具有抗肿瘤活性，能增加 cDC1 的成熟和内吞活性，增强肿瘤细胞自噬。

研究结论和讨论部分指出，该研究首次报道血清 β₂m 升高和淋巴结 > 6 cm 是影响含来那度胺免疫治疗效果的临床危险因素，揭示 DC 改变对 FL 中来那度胺耐药有预后影响。PU.1 通过调节 4-1BB/4-1BBL 和 PD-1/PD-L1 介导的 FL 细胞与 DC 相互作用，导致来那度胺耐药。而双靶点靶向 PD-L1 和 4-1BB 抗体为 FL 的化疗 - free 治疗时代提供了一种有前景的免疫治疗策略。这一研究成果为 FL 的治疗开辟了新方向，有望改善患者的治疗效果和预后，具有重要的临床意义和应用价值。