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为探究 HIV-1 包膜糖蛋白（Env）逃避中和抗体且维持入侵功能的平衡机制，研究人员对 CH040 Env 展开研究。结果发现，CH040 Env 高度抵抗多数广泛中和抗体（bnAbs）且能高效介导病毒入侵。该研究为 HIV-1 防治策略开发提供新视角。
艾滋病，这个令人谈之色变的疾病，其幕后 “元凶” 就是人类免疫缺陷病毒 1 型（HIV-1） 。感染 HIV-1 后，人体的 CD4
+ T 细胞会逐渐减少，若不加以治疗，大多数感染者会发展成获得性免疫缺陷综合征（AIDS），生命健康受到严重威胁。
HIV-1 主要通过黏膜表面传播，在传播过程中，只有部分病毒株能突破黏膜屏障引发新的感染，其中，传播 / 奠基（Transmitted/Founders，T/F）病毒株起着关键作用。HIV-1 包膜糖蛋白（Envelope glycoproteins，Envs）作为病毒表面的唯一蛋白，不仅介导病毒入侵宿主细胞，还是中和抗体的唯一靶标。然而，HIV-1 Envs 需要在逃避中和抗体的同时，保持介导病毒进入靶细胞的能力，这两者之间的平衡机制一直是科学界亟待解开的谜团。
此外，广泛中和抗体（Broadly neutralizing antibodies，bnAbs）能够识别 HIV-1 Envs 上的高度保守区域，中和多种 HIV-1 毒株，在 HIV-1 的治疗和预防方面具有巨大潜力。但 HIV-1 可通过改变 Envs 的氨基酸序列逃避 bnAbs 的中和，而且部分原发性 HIV-1 毒株，如 T/F 毒株，对多种 bnAbs 存在先天抗性，这使得 HIV-1 的防治面临重重困难。为了深入了解 HIV-1 Envs 的特性以及 bnAbs 抗性与病毒高效入侵之间的关系，美国明尼苏达大学等机构的研究人员开展了相关研究，研究成果发表在《npj Viruses》上。
研究人员采用了多种关键技术方法。首先是位点定向诱变技术，通过该技术构建表达 CH040 Env 变体的质粒，对特定氨基酸位点进行改变，以探究其对 bnAbs 敏感性和病毒入侵能力的影响。其次，利用假病毒制备技术，生产重组表达荧光素酶的假病毒，用于评估病毒的感染性和对 bnAbs 的敏感性。此外，还运用了免疫印迹技术，对细胞裂解物和病毒颗粒进行分析，检测蛋白表达水平 。研究使用的细胞系来源广泛，包括从 ATCC 购买的 293T 细胞、从 NIH HIV 试剂计划获得的 TZM-bl 和 CEM CD4+细胞等。
研究结果如下：
- CH040 Env 对 bnAbs 的抗性：研究人员发现 CH040 Envs 呈不完全闭合状态，对多种 bnAbs 具有抗性，如 PG9、PGT145、10-1074、3BNC117 等，但对部分 CD4 结合位点（CD4bs）的 bnAbs 如 VRC01、VRC03 和 N6 敏感。与其他 HIV-1 毒株相比，CH040 Env 对多数 bnAbs 的抗性更高。
- CH040 Env 介导的病毒入侵效率：通过比较不同 Env 假型病毒的感染性，发现 CH040 Env 介导的 HIV-1 进入靶细胞的效率与其他原发性和实验室适应的假病毒相当，甚至比一些对多数 bnAbs 高度敏感的原发性 Env（如 HIV-1BG505 Envs）介导的入侵更高效。在细胞 - 细胞融合和细胞 - 细胞传播实验中，CH040 Env 也表现出较高的活性，与其他原发性毒株的 Env 相当，且优于实验室适应的 SF162 Env。
- CH040 Env 变体的特性：对 CH040 Env 进行理性设计和氨基酸改变后，部分变体对特定 bnAbs 的敏感性发生变化，如 N279E 突变使 CH040 对 VRC01 完全抗性，但对其他 bnAbs 影响较小。多数工程化改变对病毒感染性、细胞 - 细胞融合和细胞 - 细胞传播的影响不大，但某些位点的改变，如 276/282 和 W672L，会降低病毒感染性和细胞 - 细胞融合效率，同时增加对冷的敏感性。
- SHIV CH040 在细胞中的复制：研究人员使用表达不同 Env 变体的 SHIV，在猪尾猕猴淋巴细胞中监测其复制情况。结果显示，SHIV CH040 在培养 9 天后的复制水平与其他 SHIV 相当，但在最初 6 天的复制动力学比 AD8 和 AD8P4 慢。CH040 Env 在病毒颗粒上的表达水平低于 1054 Env，但与 AD8 Env 相当，且 CH040 SHIV 的融合活性与 AD8 SHIV 相当，比 1054 SHIV 更高效。
研究结论和讨论部分指出，本研究发现了具有先天 bnAbs 抗性的 T/F Envs，尽管 CH040 Envs 对多种 bnAbs 高度抗性，但仍能保持高效的病毒入侵能力，这表明 bnAbs 抗性和高效 HIV-1 入侵可能独立进化，即 bnAbs 抗性的发展不一定会影响病毒的入侵效率。这一发现为 HIV-1 的防治提供了新的思路，提醒人们在开发 HIV-1 预防和治疗策略时，需要综合考虑病毒的这些特性，同时也为进一步研究 HIV-1 的进化和免疫逃逸机制奠定了基础 。不过，该研究也存在一定局限性，如仅研究了一个毒株 CH040，且只测试了少数氨基酸改变，未来还需要更多研究来深入探讨这些现象。
