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为解决原位疫苗（ISV）因新抗原释放不足导致的抗肿瘤疗效受限问题，研究人员开展了低剂量顺铂联合 TLR7/8/9 激动剂（CR108）的组合疗法研究。结果显示该疗法可协同抑制肿瘤生长，促进三级淋巴结构（TLS）形成等。这为癌症免疫治疗提供了新策略。
在癌症治疗的战场上，传统化疗药物和顺铂虽为一线选择，却常因耐药和严重副作用折戟，难以将癌细胞彻底 “剿灭”。新兴的肿瘤免疫疗法，像 CAR - T 细胞疗法和免疫检查点（ICP）阻断疗法，虽带来了新希望，但仅对少数患者有效。而 “个性化疫苗疗法” 也因总体客观缓解率低，让人有些失望。原位疫苗（ISV）作为一种有潜力的癌症免疫治疗策略，旨在利用肿瘤微环境（TME）中的新抗原激活免疫系统，然而新抗原释放不足成为其疗效提升的 “拦路虎” 。
为突破这一困境，复旦大学的研究人员开展了一项意义重大的研究。他们探索低剂量顺铂联合 TLR7/8/9 激动剂（CR108）的组合疗法，试图为癌症免疫治疗开辟新道路。该研究成果发表在《npj Vaccines》上。
研究人员运用了多种关键技术方法。在动物实验方面，选用 4T1 和 B16 肿瘤细胞构建小鼠模型；通过单细胞测序，深入分析细胞组成和功能；借助流式细胞术和免疫荧光技术，探究免疫细胞的浸润和功能状态。
研究结果如下：
- 协同抗肿瘤效果：在免疫健全的小鼠中，对比顺铂或 CR108 单药治疗，顺铂 + CR108 联合疗法显著抑制了 4T1 和 B16 肿瘤的生长，大幅延长了荷瘤小鼠的生存期，展现出强大的协同效应。
- 促进 TLS 形成和成熟：TLS 是肿瘤微环境中异位的淋巴样结构，其形成和成熟与抗肿瘤免疫及预后相关。联合疗法处理的小鼠肿瘤内和肿瘤外均出现 TLS，其由 B 和 T 淋巴细胞构成，具有类似生发中心的结构。同时，检测到与 TLS 形成和成熟相关的分子，如 Podoplanin（PDPN）、高内皮微静脉（HEVs）分泌的趋化因子等，且联合治疗组 TLS 形成比例远高于单药治疗组。
- TLS 驻留细胞分析：对联合疗法处理的肿瘤进行单细胞 RNA 测序，发现 TLS 中驻留的 T 细胞具有独特组成和潜在发育轨迹。TLS 富含初始 T 细胞（Tn）和共刺激 T 细胞，其可能是效应 T 细胞的 “储备库”。此外，生发中心记忆 B 细胞与 T 细胞存在强烈相互作用，在抗原呈递中发挥关键作用。
- 增强免疫浸润和功能：联合疗法使肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）显著增加，包括 CD4+ Th、Tfh（PD - 1+CXCR5+）、CD8+ CTL 和 B220+ B 细胞。同时，降低了 T 细胞上免疫检查点分子 LAG - 3 和 TIM - 3 的表达，减少 T 细胞耗竭，提升免疫细胞功能。
- 引发全身抗肿瘤免疫反应：联合疗法显著提高血清中 IFNα、IFNγ 和 TNF - α 水平，增强树突状细胞（DCs）的成熟和迁移，激活淋巴结中的 T 细胞，调节 T 细胞激活与抑制的平衡，引发全身抗肿瘤免疫激活。
- 触发远隔效应：在双肿瘤小鼠模型中，联合疗法不仅抑制了治疗部位的肿瘤生长，还抑制了远处未治疗肿瘤的生长。完全康复的小鼠对再次接种的肿瘤具有很强的抵抗力，表明产生了长期抗肿瘤免疫记忆。
研究结论和讨论部分指出，该联合疗法克服了传统 ISV 在治疗侵袭性 “冷” 肿瘤（如黑色素瘤和三阴性乳腺癌）时的局限性，揭示了肿瘤排斥的关键机制 ——TME 中 TLS 的出现。联合疗法通过强大的免疫浸润和 TLS 形成发挥抗肿瘤作用，TLS 为抗原呈递、抗体产生和免疫细胞相互作用提供平台。尽管顺铂有副作用，但在该联合疗法中，低剂量瘤周注射顺铂可释放肿瘤抗原，引发免疫反应。此外，多种 TLR 激动剂已在研究中，联合其他化疗药物和免疫佐剂的疗法值得进一步探索。这项研究为开发更有效的癌症免疫疗法提供了有前景的方向，有望控制原发性肿瘤并预防癌症转移，改善患者预后。
