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软组织肉瘤（STS）治疗棘手，患者预后差。研究人员针对其癌症干细胞（STS-CSCs）展开研究，发现 EZH2 在 CSCs 中富集，靶向 EZH2 可减少 CSC 群体，联合多柔比星治疗效果更佳，为治疗提供新方向。
在肿瘤治疗的领域中，软组织肉瘤（Soft Tissue Sarcomas，STS）犹如一座难以攻克的堡垒，严重威胁着人们的健康。高级别软组织肉瘤是一组异质性且侵袭性强的癌症，采用蒽环类化疗药物多柔比星进行一线标准治疗时，部分患者会出现耐药现象，这直接导致治疗失败，患者预后情况不佳，五年生存率仅 65%。并且，肉瘤具有高度异质性，包含 70 多种亚型，不同亚型在组织学、遗传学和患者人口统计学方面差异巨大，这使得寻找有效的治疗靶点和开发新疗法困难重重。
为了打破这一困境，来自美国加利福尼亚大学戴维斯分校（University of California Davis）的研究人员开展了一项极具意义的研究。他们将目光聚焦于软组织肉瘤癌症干细胞（STS-CSCs），试图探究其在多柔比星耐药中所扮演的角色，并寻找通用的治疗靶点。研究结果令人振奋，他们发现 EZH2（Enhancer of Zeste Homolog 2，即 zeste 同源物 2 增强子）在 CSCs 中显著富集，靶向 EZH2 不仅能够减少 CSC 群体，还能使肿瘤细胞对多柔比星更加敏感。这一发现为软组织肉瘤的治疗开辟了新的道路，有望改善患者的预后。该研究成果发表在《npj Precision Oncology》杂志上。
在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。他们首先通过细胞培养构建了多柔比星耐药细胞系，然后利用 Aldefluor 检测法分离 CSC 与非 CSC 群体，运用 RNA 测序分析基因表达差异，借助 ATAC 测序（Assay of Transposase Accessible Chromatin，转座酶可及染色质检测）评估染色质可及性，还通过细胞活力测定、软琼脂集落形成实验等方法对研究结果进行验证。
研究人员从多个方面深入探究，取得了一系列重要结果。
在 “获得性对蒽环类化疗药物的耐药性与癌症干细胞增加相关” 方面，研究人员构建多柔比星耐药的 GCT 和 SW872 细胞系，经剂量 - 反应曲线验证耐药性后，通过软琼脂实验和 Aldefluor 检测发现，耐药细胞系中 CSC 表型更明显，数量更多且克隆更大，醛脱氢酶活性高的细胞（Aldefluor bright cells）数量增加，这表明多柔比星耐药与 CSC 丰度增加有关。
“高级别复杂核型肉瘤癌症干细胞的基因特征分析” 环节，研究人员从五种常见肉瘤亚型中，利用 Aldefluor 检测和细胞分选分离 CSC，进行 RNA 测序。结果显示不同亚型间基因表达差异显著，但同一亚型内 CSC 与非 CSC 的差异较小。通过分析，确定了 37 个差异表达基因，基因本体分析表明这些基因与细胞有丝分裂的维持和完整性相关。
关于 “EZH2 在高级别复杂核型肉瘤癌症干细胞中增加”，研究人员经基因集富集分析（Gene Set Enrichment Analysis，GSEA）发现 EZH2 相关通路在 CSC 中富集。尽管 EZH2 本身不在差异调节基因中，但生存分析显示，其高表达与患者生存率低相关。ATAC 测序结果表明，CSC 的染色质可及性存在共享程序，且与 H3K27me3信号相关，进一步证实了 EZH2 在 CSC 中的重要作用。
“Tazemetostat 消除 CSC 表型” 实验中，研究人员使用 EZH2 的小分子抑制剂 Tazemetostat 处理 GCT 细胞，发现其虽对整体细胞活力影响小，但能显著减少软琼脂集落的大小和数量，降低 Aldefluor 阳性细胞百分比，且该抑制作用具有特异性和可逆性，说明 Tazemetostat 可阻断软组织肉瘤细胞的 CSC 表型。
最后在 “Tazemetostat 使耐药细胞对多柔比星敏感” 研究中，联合使用多柔比星和 Tazemetostat 处理细胞系，发现二者对野生型和耐药细胞系均有协同作用，尤其在耐药细胞中效果更显著，能恢复其对多柔比星的敏感性。在 13 种新建立的肉瘤细胞系实验中也得到类似结果，表明联合治疗效果广泛适用。
综合研究结果和讨论部分，这项研究首次对高级别复杂核型肉瘤亚型的 CSCs 进行遗传和表观遗传学分析，确定 EZH2 为潜在治疗靶点。Tazemetostat 与多柔比星联合治疗，有望在新辅助或辅助治疗中降低疾病复发率。不过，研究也存在局限性，如 CSC 标记物在肉瘤亚型中的特征尚不明确。但总体而言，该研究为软组织肉瘤的治疗提供了新的理论依据和治疗策略，为后续进一步改善患者预后奠定了坚实基础。
