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髓母细胞瘤（MB）分子异质性强，G3 和 G4 亚型分类及调控机制不明。研究人员通过构建其转录调控网络，发现核糖体通路与 G3 中 MYC 扩增相关，NPM1 是关键调节因子，抑制它可影响肿瘤细胞。该研究为 MB 治疗提供新靶点和思路。
髓母细胞瘤（MB）是一种极具侵袭性的儿童脑肿瘤，如同隐藏在黑暗中的 “恶魔”，严重威胁着孩子们的健康。它具有明显的分子异质性，目前已知可分为四个遗传亚组：wingless（WNT）、sonic hedgehog（SHH）、Group 3（G3）和 Group 4（G4）。然而，对于 G3 和 G4 亚组，由于它们存在共享的细胞遗传学改变，并且传统的差异基因表达分析存在局限性，导致识别这两个亚组内的亚型特异性特征成为一大难题。同时，MB 的治疗也面临困境，比如 MYC 扩增的 MB 亚型患者预后较差，对强化治疗方案大多无反应且易复发 ，这迫切需要新的治疗靶点和策略。
为了解决这些难题，复旦大学附属儿科医院等机构的研究人员开展了深入研究。他们利用大规模转录组数据构建 G3/G4 MB 特异性调控网络，最终发现核糖体（RB）特征在 MYC 扩增的 G3 亚型中上调，Nucleophosmin 1（NPM1）作为潜在的可靶向核糖体调节因子，其上调与患者预后不良相关。抑制 NPM1 能够阻碍 MYC 扩增的 G3 细胞增殖、诱导细胞凋亡，还会影响 c-Myc 的稳定性。这一研究成果发表在《npj Precision Oncology》上，为 MYC 扩增的 G3 MB 患者带来了新的治疗希望，也为深入理解 MB 的调控机制提供了重要依据。
研究人员开展研究时，主要运用了以下关键技术方法：首先，从 Cavalli 队列（包含 470 例 G3 和 G4 样本）和 Northcott 队列获取基因表达数据进行分析；接着，运用加权基因共表达网络分析（WGCNA）和 NetBID2 算法构建调控网络、预测靶基因；然后，通过基因集变异分析（GSVA）和功能富集分析探索相关通路；最后，利用单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）、动物实验、细胞实验等进行验证。
研究结果如下：
- 上调的 RB 特征与预后的关系：研究人员选取 Cavalli 队列进行亚型特异性分析，发现新生成的 G3/G4 特异性共表达谱包含 10 个特征模块。其中，蓝色模块与临床特征相关性最强，且在核糖体相关通路中富集。RB 评分在各亚型间存在显著差异，G3γ 亚型最高。RB 特征与 G3/G4 患者疾病风险增加相关，G3γ 亚型风险最高，高 RB 签名的 G3γ 患者总生存期更差。
- NPM1 是 G3γ-MB 的潜在治疗靶点：使用 NetBID2 算法构建调控网络，确定了 5 个核糖体签名的候选驱动基因，其中 NPM1 是死亡率最高的风险因素。NPM1 在 MYC 扩增的肿瘤细胞中高表达，在正常脑组织中表达较低。
- NPM1 在小脑发育中的表达特征：通过分析正常人类脑组织不同区域和发育阶段的 RNA-seq 数据，发现 NPM1 在小脑的表达水平高于其他脑区，且在胚胎期表达较高，出生后显著降低。在小鼠小脑发育过程中，Npm1 主要在神经干细胞等细胞中表达。
- NPM1 对 MB 细胞的影响：构建 NPM1 缺陷的 G3 细胞系和动物模型，发现 NPM1 缺乏会阻碍 MYC 扩增的 MB 细胞增殖、诱导细胞凋亡、延缓肿瘤生长、延长动物寿命，同时 c-Myc 强度下降。使用 NPM1 抑制剂 NSC348884 处理细胞，抑制了 MB 细胞生长，干扰了 c-Myc 稳定性和蛋白质合成。
研究结论和讨论部分指出，该研究定义了一种特定于 G3 的核糖体特征亚型，确定了 NPM1 作为 MYC 扩增型 MB 的潜在药物靶点。同时，构建的 G3/G4 调控网络和基因活性值为识别潜在驱动基因提供了方法框架。然而，NPM1 对 MB 的影响是否特异性依赖于 MYC 扩增或激活尚不清楚。总体而言，该研究为进一步探究核糖体相关机制和 NPM1 的治疗潜力奠定了基础，有望改善 MYC 扩增的 G3 MB 患者的预后 。
