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帕金森病（PD）治疗面临困境，现有疗法无法延缓疾病进展。研究人员开展基于系统遗传学的研究，确定了 175 个 PD 潜在风险基因（pdRGs），发现辛伐他汀或可降低 PD 发病风险。这为 PD 治疗带来新方向。
帕金森病，这个隐匿在老年人群中的 “健康杀手”，正以惊人的速度在全球蔓延。据统计，截至 2015 年，全球已有超过 620 万人深受其害，预计到 2040 年，这一数字将突破 1200 万。帕金森病患者不仅要忍受震颤、肌肉僵硬、运动迟缓等运动障碍的折磨，还常常伴有认知障碍、睡眠紊乱、焦虑抑郁等非运动症状，生活质量严重下降。然而，当前的治疗手段，如左旋多巴等，仅仅只能缓解症状，对于疾病的进展却无能为力，无法阻止神经元的持续受损。在这样的背景下，探寻帕金森病的潜在治疗方法迫在眉睫，这不仅是医学领域的难题，更是无数患者和家庭的殷切期盼。
为了攻克这一难题，来自美国克利夫兰诊所基因组中心（Cleveland Clinic Genome Center）、康奈尔大学威尔康奈尔医学院（Weill Cornell Medical College, Cornell University）等机构的研究人员，展开了一项意义重大的研究。他们运用基于网络的系统遗传学框架，对帕金森病进行深入剖析，最终在《npj Parkinson's Disease》上发表了研究成果。这一成果为帕金森病的治疗带来了新的曙光，有望改写帕金森病的治疗现状。
在研究方法上，研究人员主要运用了以下几种关键技术：首先，收集帕金森病全基因组关联研究（GWAS）数据和脑特异性分子数量性状位点（xQTLs，包括表达 QTL、蛋白质 QTL、剪接 QTL、甲基化 QTL 和组蛋白乙酰化 QTL）数据，并进行映射分析；其次，构建人类蛋白质 - 蛋白质相互作用组（PPI），利用基于网络拓扑的深度学习（DL）框架预测帕金森病潜在风险基因（pdRGs）；再者，采用单细胞核 RNA 测序（snRNA - seq）技术验证 pdRGs 的转录组失调情况；最后，通过网络邻近度分析筛选潜在的可重利用药物，并利用电子健康记录（EHR）数据进行验证。
研究结果如下：
- PD GWAS 位点在人类脑 xQTLs 中富集：研究人员整合两项大型 PD GWAS 研究数据，与五种脑特异性 xQTLs 进行映射，确定了 124 个蛋白质编码基因。其中，GPNMB 与所有五种 xQTLs 相关，多个基因与多种 xQTL 证据相关。此外，还发现一些关键 PD 风险基因，如 LRRK2、SNCA 等，这些基因所在染色体区域也呈现出与 PD 相关的富集现象。
- 基于网络的 PD 潜在风险基因预测：通过基于网络拓扑的 DL 框架，研究人员将 PPI 聚类为功能子网模块，结合 xQTL 数据推断潜在风险基因。模型综合五种 xQTL 数据后，预测准确率（AUROC）达到 0.71，共识别出 175 个 pdRGs，这些基因显著富集于已知 PD 相关基因集和其他神经退行性疾病相关基因集中。
- pdRGs 在 PD 相关病理生物学通路中富集：pdRGs 在已知药物靶点、细胞类型特异性差异表达基因（DEGs）、多巴胺能（DA）神经元特异性基因等多种与 PD 相关的证据集中显著富集。例如，pdRGs 在黑质（SN）区域的表达高于其他脑区，且在干扰素 γ 信号通路、适应性免疫系统等通路中富集。同时，pdRGs 还富集于 Parkin 依赖的底物和 α - 突触核蛋白（α - syn）修饰剂中。
- pdRGs 在 PD 患者脑细胞中的细胞类型特异性表达：利用 snRNA - seq 数据集分析发现，pdRGs 在 PD 患者脑细胞中更易发生差异表达。在 DA 神经元中，有五个 pdRGs 显著下调；在小胶质细胞（MG）中，有 16 个 pdRGs 差异表达，如 GPNMB 和 LRRK2 在 MG 中上调。此外，许多 pdRGs 在多种细胞类型中都有差异表达。
- 从蛋白质 - 蛋白质相互作用组中识别 PD 网络模块：pdRGs 编码的蛋白质在去除自环和孤立节点后，形成了一个包含 191 条边（PPIs）和 103 个节点（pdRGs）的疾病模块。该模块包含多个已知关键基因，且 pdRGs 在该模块中显著富集于各种 PD 相关病理通路，如参与 NAD 代谢的 CD38 在其中发挥重要作用。
- 基于网络邻近度发现 PD 候选药物：在药物 - 靶点网络中，pdRG 编码的蛋白质显著富集为可成药靶点。通过网络邻近度分析，研究人员筛选出 12 种候选药物，如辛伐他汀（Simvastatin）、氟伐他汀（Fluvastatin）等。这些药物分属于不同药理类别，部分药物已在临床研究中展现出治疗 PD 的潜力。
- 辛伐他汀与降低 PD 发病率相关：利用 INSIGHT 数据集的 EHR 数据进行分析，经过倾向得分匹配（PSM）调整混杂因素后，发现辛伐他汀与降低 PD 相关痴呆（风险降低 12%）和跌倒（风险降低 9%）的发生率显著相关。药物 - 靶点网络分析表明，辛伐他汀直接靶向 pdRG 编码的蛋白质 ITGB2，并与其他 pdRG 编码蛋白质的 PPI 网络邻居相互作用。
研究结论和讨论部分指出，该研究通过独特的网络深度学习方法，整合 PD GWAS 位点和脑特异性功能基因组学数据，确定了 175 个 pdRGs，这些基因与多种 PD 相关病理通路密切相关。同时，基于网络邻近度预测发现了 12 种候选药物，其中辛伐他汀在真实世界数据中显示出降低 PD 发病风险的潜力。然而，研究也存在一定局限性，如仅整合了两项 PD 相关 GWAS 研究，部分模型性能有待提高，EHR 数据存在局限性等。尽管如此，这项研究为帕金森病的治疗提供了新的潜在风险基因和可重利用药物，为后续研究指明了方向，有望推动帕金森病治疗领域的重大突破，为患者带来新的希望。
