编辑推荐：
对于 HR+/HER2-早期乳腺癌，辅助内分泌治疗中 CDK4/6 抑制剂的最佳使用时机和剂量存争议。研究人员开展 “LEADER” 前瞻性 Ⅱ 期临床试验，发现瑞博西尼安全性良好，400mg 持续给药耐受性更佳，ctDNA 检测可用于监测复发，为治疗提供新依据。
在乳腺癌的治疗领域，激素受体阳性（HR+）且人表皮生长因子受体 2 阴性（HER2
-）的早期乳腺癌是较为常见的类型。对于这类患者，内分泌治疗（ET）是全身治疗的关键组成部分，能显著降低复发风险和死亡风险 。然而，即便接受标准的 5 年 ET 治疗，早期乳腺癌在治疗结束后的 15 年内，远处复发的绝对风险仍在 10% - 17% 之间，尤其是具有高风险临床病理特征的患者，复发风险更高。
为了进一步降低 HR+/HER2-早期乳腺癌患者的复发风险，研究人员尝试探索联合治疗方案，其中细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6（CDK4/6）抑制剂备受关注。在转移性乳腺癌的治疗中，ET 联合 CDK4/6 抑制剂已显示出显著改善临床结局的效果，瑞博西尼（ribociclib）、阿贝西利（abemaciclib）等药物都能显著提高患者的总生存期。但在早期乳腺癌的治疗中，CDK4/6 抑制剂的应用仍存在诸多疑问。例如，两项探索帕博西尼（palbociclib）的 Ⅲ 期研究结果为阴性，而阿贝西利用于高风险、淋巴结阳性疾病的 Ⅲ 期研究却取得了阳性结果。此外，瑞博西尼在早期乳腺癌辅助治疗中的最佳剂量和使用时机也尚不明确。
在此背景下，来自哈佛医学院附属麻省总医院癌症中心等机构的研究人员开展了一项名为 “LEADER” 的前瞻性 Ⅱ 期临床试验，该研究成果发表在《npj Breast Cancer》上。这项研究意义重大，若能明确瑞博西尼的最佳使用方案，将为 HR+/HER2-早期乳腺癌患者提供更有效的治疗策略，改善患者的预后。
研究人员为开展此项研究，采用了多种关键技术方法。首先，进行多中心、随机分组试验，将符合条件的患者随机分为两组，分别接受不同剂量和给药方式的瑞博西尼治疗。其次，利用 Signatera 这种个性化、肿瘤知情检测方法对患者血液样本中的循环肿瘤 DNA（ctDNA）进行检测。通过对 ctDNA 的分析，研究人员可以了解肿瘤的相关信息，判断疾病的复发情况。
下面来看具体的研究结果：
- 患者特征：研究共纳入 81 例患者，随机分为持续给药组（41 例，400mg/d）和间歇给药组（40 例，600mg/d，给药 1 - 21 天，28 天为一个周期）。患者的中位年龄为 54 岁，均为女性，多数患者在入组前接受过化疗，且多数绝经后患者。两组患者在基线特征上，除初始辅助 ET 类型外，其他方面无显著差异。
- 安全性（不良事件）：观察到的不良事件多为血液学毒性。3 或 4 级常见毒性包括中性粒细胞减少（35%）、淋巴细胞减少（12%）和白细胞减少（11%）。间歇给药组的 3 或 4 级中性粒细胞减少发生率（45%）高于持续给药组（24%）。此外，还出现了 12 例 QTcF 延长事件，两组间无显著差异。持续给药组的 1 级便秘发生率（41%）显著高于间歇给药组（20%）。试验期间共发生 6 例严重不良事件，两组间比例无显著差异。
- 治疗依从性：25 例（31%）患者在 12 个月治疗完成前停用瑞博西尼，两组间无显著差异。但接受 ET 治疗 < 2 年的患者瑞博西尼停用率（36%）高于 ET 治疗≥2 年的患者（21%）。早期停药的主要原因包括不可接受的不良事件（60%）、自愿停药（32%）等。中性粒细胞减少是导致间歇给药组患者早期停药的常见 3 级及以上不良事件。
- 生物标志物结果：81 例患者中，42 例（52%）患者的 ctDNA 样本成功收集并进行了回顾性分析。在分析的样本中，仅 2 例患者的 ctDNA 呈阳性，且这 2 例患者均出现了疾病复发。
- 生存结果：经过 20 个月的中位随访，间歇给药组有 2 例患者出现疾病复发，而持续给药组无患者复发。2 年无进展生存期（RFS）在持续给药组为 100%，间歇给药组为 94%（95% CI 78 - 98%）。
研究结论和讨论部分指出，“LEADER” 试验首次直接比较了 600mg 间歇给药与 400mg 持续给药的瑞博西尼，以及早期和延迟开始使用瑞博西尼联合辅助 ET 治疗局部 HR+/HER2-乳腺癌的效果。虽然两组患者对瑞博西尼的耐受性都较好，但 600mg 剂量的不良事件高于 400mg。总体而言，瑞博西尼在延迟使用时停药较少，可能耐受性更好。ctDNA 检测在疾病复发监测方面具有潜在作用，但目前检测方法仍需改进。虽然仅 2 例患者出现复发且均来自间歇给药组，但样本量较小，无法得出明确结论。不过，该研究为早期 HR+/HER2-乳腺癌使用瑞博西尼提供了重要证据，表明 400mg 持续给药的瑞博西尼可能耐受性更好、毒性更低，为后续研究探索 CDK4/6 抑制剂在辅助治疗中的最佳使用时机提供了方向，具有重要的临床指导意义。
