编辑推荐：
氯氮平是最有效的抗精神病药物，但其血液学不良反应限制了使用。研究人员开展氯氮平代谢及致粒细胞缺乏症的全基因组关联研究（GWASs），发现新位点，明确因果效应，为开发预测模型奠定基础。
氯氮平（clozapine）是最有效的抗精神病药物，然而，其使用受到血液学不良反应的限制，这些不良反应涉及粒细胞计数减少，可能引发危及生命的粒细胞缺乏症（agranulocytosis）。目前，尚无法预测或预防粒细胞缺乏症的风险，其发病机制也尚不明确，但可能与氯氮平代谢有关。针对氯氮平代谢和氯氮平诱发的粒细胞缺乏症的全基因组关联研究（GWASs）仅识别出少数遗传位点。
研究人员利用现有的关于氯氮平代谢（氯氮平与去甲氯氮平比值）和氯氮平诱发的粒细胞缺乏症最大规模的 GWAS 汇总统计数据，应用条件错误发现率（condFDR）方法，通过对粒细胞计数变异进行条件设定来提高遗传发现的效能。为探究共享位点的潜在因果效应，研究人员进行了孟德尔随机化（Mendelian Randomization）分析。
在对粒细胞计数进行条件设定后，研究人员确定了两个与氯氮平与去甲氯氮平比值相关的新位点。在 392 名接受氯氮平治疗的个体组成的验证样本中，这些位点与氯氮平代谢显著相关。对于氯氮平诱发的粒细胞缺乏症，在对粒细胞计数进行条件设定后，发现了五个位点。在一小部分接受氯氮平治疗的独立个体样本中，这五个位点与粒细胞计数减少显著相关。
氯氮平代谢缓慢（高氯氮平与去甲氯氮平比值）的遗传易感性对中性粒细胞计数减少存在因果效应的证据，而中性粒细胞计数低的遗传易感性对氯氮平诱发的粒细胞缺乏症存在因果效应的证据较弱。研究人员发现的与氯氮平代谢和粒细胞计数相关的共享遗传变异，可能为开发氯氮平诱发的粒细胞缺乏症的预测模型奠定基础。
