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HIV-1 感染人体后会通过多种策略调控病毒和宿主基因表达，但感染过程中宿主和病毒 mRNA 的全局翻译景观却鲜为人知。研究人员通过核糖体分析（Ribo-seq）、二聚体测序（Disome-seq）和 RNA 测序（RNA-seq），揭示了 HIV-1 感染细胞的转录和翻译景观，为解码宿主 - 病原体相互作用提供关键资源。
艾滋病，这一全球健康难题，由人类免疫缺陷病毒 1 型（HIV-1）引发。HIV-1 在其生命周期中，如同一个狡猾的 “基因操控者”，运用多种策略调控病毒和宿主基因的表达。然而，尽管科学家们在 HIV-1 研究上投入诸多努力，感染过程中宿主和病毒 mRNA 的全局翻译景观仍迷雾重重。比如，HIV-1 如何确保自身 mRNA 高效翻译，同时又对宿主翻译产生影响？这背后的基因调控机制是怎样的？这些问题亟待解决，也成为了开展此项研究的关键动力。
为了揭开这些谜团，来自德国亥姆霍兹感染研究中心（Helmholtz Centre for Infection Research）等机构的研究人员踏上了探索之旅。他们通过一系列严谨的实验，揭示了 HIV-1 感染细胞的转录和翻译景观，这一成果发表在《Nature Structural & Molecular Biology》杂志上，为 HIV-1 感染的研究带来了新曙光。
研究人员运用了核糖体分析（Ribo-seq）、二聚体测序（Disome-seq）和 RNA 测序（RNA-seq）等关键技术。从感染 HIV-1 的 T 细胞细胞质提取物中获取样本，对宿主和病毒的翻译情况进行全面分析。
研究结果如下：
- 感染期间宿主转录组和翻译组的改变：研究人员用携带绿色荧光蛋白（GFP）的 HIV-1 NL4-3 Gag-iGFP ΔEnv 病毒感染人类 SupT1 细胞，在感染后 8 小时（hpi）、16 小时和 24 小时对细胞裂解物进行 RNA-seq 和 Ribo-seq 分析。结果发现，感染早期，部分宿主基因翻译效率发生变化；后期则以转录调控为主。基因本体（GO）分析显示，感染会影响胆固醇代谢、细胞运动、信号转导和免疫反应等通路，还会抑制翻译相关基因。
- HIV-1 在起始水平抑制宿主翻译：分析不同时间点未感染和感染细胞裂解物的 RNA 谱发现，感染后期，宿主核糖体单聚体（80S）增加，多聚体减少，多聚体与单聚体比例降低，表明翻译起始受到抑制。而 HIV-1 mRNA 在整个感染过程中都能高效翻译，且其翻译效率随感染进展而提高。
- 宿主转录组上停滞的密码子解析分析：研究人员通过新算法分析发现，感染后期异亮氨酸（Ile）密码子的 A 位点停滞略有增加，天冬氨酸（Asp）密码子的 P 位点在整个感染过程中持续停滞。
- 感染期间 HIV-1 翻译模式的变化：基于密码子和读框解析的 RPF 特征研究发现，病毒 RNA 在感染过程中持续存在，不同时间点病毒各基因的翻译情况不同。16 小时时，主要翻译早期调节蛋白 Rev；16 - 24 小时，Gag 的翻译显著增加。
- Pol 和 Vif 基因中内部开放阅读框（iORFs）的发现：通过用高三尖杉酯碱处理样本进行 Ribo-seq，在 HIV-1 的 5′非翻译区（5′-UTR）发现多个上游开放阅读框（uORFs），在 Pol 和 Vif 编码区域发现两个未知 iORFs，并通过荧光报告实验和质谱分析等进行了验证。
- HIV-1 移码位点上游的核糖体堆积：通过 Disome-seq 发现，在 Gag-Pol 的移码位点上游约 70 个核苷酸处有明显的二聚体积累，且在感染过程中移码效率（FE）保持稳定。
- Gag-Pol 移码位点的 RNA 折叠微调基因表达：对移码位点上游核糖体停滞进行分析，发现核糖体在特定密码子处有暂停现象。通过实验验证了相关 RNA 结构的存在，该结构对维持移码效率至关重要，靶向其下游茎的反义寡核苷酸（ASO）可降低移码效率。
研究结论和讨论部分指出，该研究全面解析了 HIV-1 感染过程中病毒和宿主 RNA 的翻译动态，发现了 HIV-1 基因组中的新调控元件。比如，uORFs 和 iORFs 的发现，为理解 HIV-1 基因表达调控提供了新视角；核糖体在移码位点上游的堆积现象，暗示了其在维持病毒结构和酶蛋白比例中的重要作用。这些发现不仅增进了我们对 HIV-1 感染后转录后调控的理解，更为开发新的抗病毒策略开辟了道路，有望为攻克艾滋病这一全球性难题带来新的希望和方向。
