靶向 INTAC 辅助模块，打破 BET 抑制剂耐药困境：癌症治疗新曙光

为解决 BET 抑制剂在癌症治疗中常出现的耐药问题，研究人员开展了关于 Integrator–PP2A 复合物（INTAC）与 BET 抑制剂关系的研究。结果发现 INTAC 辅助模块影响 BET 抑制剂疗效，靶向 WDR5 可恢复敏感性，为攻克耐药肿瘤提供新方向。

　　染色质和转录调节因子在塑造表观遗传和转录景观、定义细胞特性方面至关重要，其调控异常与肿瘤发生密切相关。在癌症治疗中，靶向转录激活的 BET 蛋白是一种有前景的方法，但常出现固有或获得性耐药，机制尚不清楚。通过全基因组 CRISPR 筛选发现，BET 抑制剂介导转录沉默和生长抑制的效果取决于 Integrator–PP2A 复合物（INTAC）的辅助 / 臂 / 尾模块，INTAC 是 RNA 聚合酶 II 暂停 - 释放动态的全局调节因子。这一过程无需 INTAC 的催化活性，而是通过辅助模块直接与 RACK7/ZMYND8–KDM5C 复合物相互作用，去除组蛋白 H³K⁴甲基化。靶向降解 COMPASS 亚基 WDR5 以减弱 H³K⁴甲基化，可恢复对 BET 抑制剂的敏感性，这表明同时靶向协同作用的染色质和转录调节因子，有望攻克耐药肿瘤。