纠正线粒体缺失缓解小鼠 NOTCH1 相关主动脉病变：开启主动脉疾病治疗新方向

NOTCH1 功能缺失突变与胸主动脉病变相关，非手术治疗手段有限。研究人员开展关于线粒体融合和生物发生在 NOTCH1 相关主动脉病变中作用的研究。发现特定基因敲除小鼠出现主动脉病变，相关干预可缓解病情。为探索该疾病药物干预提供分子框架。

　　此前研究发现，NOTCH1^基因功能缺失突变与胸主动脉病变有关，而这种疾病的非手术治疗选择有限。基于临床蛋白质组分析，研究人员推测主动脉平滑肌细胞（SMC）中的线粒体融合和生物合成对于调控 NOTCH1 相关主动脉病变的进展至关重要。
研究显示，平滑肌细胞特异性 Notch1 基因敲除的小鼠会出现主动脉病变，包括主动脉僵硬、扩张和局灶性夹层。这些变化伴随着 MFN1/2 和 TFAM 表达的降低，这与人类患者的研究结果相似。平滑肌细胞特异性删除 Mfn1 和 / 或 Mfn2 基因，会重现 Notch1 基因缺陷小鼠的主动脉病变情况。
通过腺相关病毒（AAV）介导 MFN1/2 过表达，或者口服线粒体融合激活剂特立氟胺（teriflunomide）或来氟米特（leflunomide），以增加线粒体 DNA 拷贝数的预防性或治疗性方法，有助于缓解或减缓平滑肌细胞 Notch1^?/?小鼠主动脉病变的进展。
该研究结果为探索恢复 NOTCH1 相关主动脉病变中线粒体功能的药物干预措施，提供了分子框架。