线粒体 NAD+缺乏与主动脉瘤：揭示致命疾病背后的关键机制

胸主动脉和腹主动脉瘤（TAA 和 AAA）在成人中死亡率高，发病因素不明。研究人员开展线粒体烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）缺乏与主动脉瘤关系的研究，发现 NAD+缺乏是病因，揭示其致病机制，为防治主动脉瘤提供新方向。

　　摘要：胸主动脉瘤和腹主动脉瘤给成年人带来极大的死亡风险，然而其许多潜在病因仍未明确。在此项研究中，线粒体烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）缺乏被确认为主动脉瘤发展的一个致病因素。对 150 例手术获取的主动脉标本进行多组学分析，结果显示人类胸主动脉瘤中 NAD⁺补救合成和线粒体转运功能受损，NAD⁺转运蛋白 SLC25A51 的表达与疾病严重程度及术后进展呈负相关。全基因组基于基因的关联分析进一步表明，SLC25A51 低表达与主动脉瘤和主动脉夹层风险相关。在小鼠模型中，平滑肌特异性敲除参与 NAD⁺补救合成和转运的 Nampt、Nmnat1、Nmnat3、Slc25a51、Nadk2 和 Aldh18a1 基因，会诱发主动脉瘤，其中 Slc25a51 基因缺失导致的影响最为严重。基于这些模型，研究提出一种疾病发病机制的解释：主动脉中膜基质周转过程中 III 型前胶原的生成，对脯氨酸（胶原蛋白的一种必需氨基酸成分）有很高需求。由 NAD⁺补救合成和转运所调控的线粒体 NAD⁺库不足，会阻碍线粒体中脯氨酸的生物合成，进而引发胸主动脉瘤和腹主动脉瘤。