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结直肠癌（CRC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，现有治疗手段效果有限。研究人员开展了针对 p38α 抑制剂治疗 CRC 的研究。结果发现一类超长靶点驻留时间的 p38α 抑制剂（ULTR-p38i）能有效抑制 CRC，这为 CRC 治疗提供了新方向。
在癌症治疗的战场上，结直肠癌（CRC）一直是个棘手的难题。它是全球范围内癌症相关死亡的第二大主因，每年新增病例超 180 万，死亡人数约 90 万。对于早期结直肠癌，内镜切除和手术切除或许能有效治疗，但晚期患者的治疗选择却极为有限。他们对靶向治疗、化疗和免疫治疗都表现出很强的抗性，现有的联合治疗方案也只能适度延长患者生存期，因此，探寻更有效的治疗方法迫在眉睫。
在这样的背景下，来自德国图宾根大学医院等机构的研究人员开启了一项意义重大的研究。他们将目光聚焦于 p38α（Mapk14），一种丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族成员。此前研究发现，p38α 在炎症、自噬、致癌信号通路以及肿瘤微环境中都扮演着重要角色，而且在小鼠结肠炎相关的结直肠癌模型中，p38α 基因缺失会显著抑制肿瘤发展，这表明 p38α 有望成为结直肠癌治疗的潜在靶点。然而，过往开发的 p38α 抑制剂存在诸多问题，第一代和第二代抑制剂要么因肝毒性或选择性差而失败，要么对 p38α 的抑制效果不足，无法有效用于癌症治疗。
研究人员决心突破困境，他们致力于开发新型 p38α 抑制剂。研究结果令人振奋，他们成功发现了一类具有超长靶点驻留时间（TRTs）的 p38α 抑制剂（ULTR-p38i）。这类抑制剂在结直肠癌小鼠模型和患者来源的结直肠癌类器官中展现出强大的治疗效果，能有效抑制 CRC 的发展，为结直肠癌患者带来了新的希望。该研究成果发表在《Nature Cancer》杂志上。
为开展这项研究，研究人员采用了多种关键技术方法。在模型构建方面，利用基因编辑技术构建了多种小鼠结直肠癌类器官模型和小鼠模型，包括基于 LSL-KrasG12D+/-×Trp53f/n小鼠的 KAP 类器官模型等，还从患者肿瘤组织获取样本建立了人结直肠癌类器官培养体系。同时，运用了细胞实验技术，如通过 shRNA 介导的基因敲低实验探究 p38α 对 CRC 细胞活力的影响，以及使用各种 p38α 抑制剂处理细胞进行细胞活力检测。此外，还借助蛋白质印迹（Western blot）、免疫组化等技术分析相关蛋白的表达和活性变化。
研究人员首先对 p38α 在结直肠癌中的作用进行了深入研究。通过构建 KAP 类器官模型并进行 shRNA 介导的 Mapk14 基因敲低实验，发现有效敲低 Mapk14 会显著诱导细胞死亡，这表明 p38α 对 CRC 细胞的存活至关重要。然而，传统的 I 型和 II 型 p38α 抑制剂在抑制 p38α 信号通路方面效果不佳，无法有效诱导 CRC 细胞死亡。于是，研究人员开发了新型的 1.5 型 p38α 抑制剂，其中化合物 1639 展现出一定潜力，在 KAP 类器官中能适度诱导细胞死亡，但仍需进一步优化。
接着，研究人员以 1639 为先导化合物，通过结构修饰开发出 362 种衍生物，并进行筛选。最终得到了两种极具潜力的抑制剂 2015 和 2545，它们能高效阻断 p38α 的酶活性，具有超长的靶点驻留时间，在不同遗传背景的 CRC 类器官中都能显著诱导细胞死亡。
随后，研究人员对 ULTR-p38i 在人结直肠癌和小鼠模型中的治疗潜力进行评估。在人结直肠癌类器官培养实验中，2015 在所有测试的人结直肠癌类器官中都表现出显著的治疗效果，且具有高度选择性，主要抑制 p38α 和 p38β，对其他激酶影响较小。在小鼠药代动力学研究中，口服 2015 后能在小鼠体内达到较高血浆浓度且稳定性良好。在小鼠模型实验中，2015 能显著抑制肿瘤细胞中 MK2 的磷酸化，使 CRC 肿瘤明显缓解，持续治疗可使肿瘤处于稳定状态。
进一步探究 ULTR-p38i 对 CRC 细胞的作用机制时发现，2015 处理 CRC 细胞后，虽然无法阻止 p38α 的反常激活，但能显著降低 MK2 的磷酸化水平。同时，2015 激活了 Cdc25b 和 Cdc25c，使其蛋白丰度增加，进而激活 CDK1 - cyclin B1 复合物；还使 Wee1 激酶的活性降低，最终导致细胞进入有丝分裂的调控失控，引发有丝分裂灾难，出现 DNA 损伤、非整倍体和多倍体现象。部分细胞发生凋亡，而另一部分则进入细胞衰老状态。在转移性 CRC 模型中，2015 同样表现出色，能有效抑制 CRC 肝转移，延长荷瘤动物的总体生存期，还能增加 CD4+ T 细胞在 CRC 肝转移中的浸润。
此外，研究人员还发现 ULTR-p38i 对健康组织没有明显的不良影响。在对小鼠的血液细胞、胃肠道组织等进行分析时，未发现 2015 治疗组与对照组有显著差异，表明其具有良好的耐受性。
综合来看，该研究成功开发出的 ULTR-p38i 为结直肠癌治疗带来了新的曙光。它能有效抑制 CRC 细胞的生长、诱导细胞凋亡和衰老，在多种 CRC 模型中都展现出强大的治疗效果，且对健康组织无明显毒性。这一研究成果不仅为结直肠癌的治疗提供了新的策略和药物选择，也为其他难以用共价抑制剂治疗的癌症靶点提供了新的思路，有望推动癌症治疗领域的进一步发展。
