靶向 BRCA1 缺陷且对 PARP 抑制剂耐药细胞的核酸内切酶研究：切口切除 —— 癌症治疗的新突破口

为解决 BRCA1-、BRCA2-（BRCA）肿瘤对 PARP1 抑制剂产生耐药后治疗手段匮乏的问题，研究人员利用 CRISPR 技术开展研究。结果发现敲除 53BP1-Shieldin 复合物可增强 BRCA1 缺陷细胞对 DNA 切口的敏感性，有望用于个性化治疗。

　　缺乏乳腺癌易感基因 BRCA1 和 BRCA2（BRCA）的肿瘤，对诸如聚（ADP - 核糖）聚合酶 1（PARP1）抑制剂等抗癌疗法表现出较高的敏感性。然而，当肿瘤产生耐药性后，却缺乏有效的治疗手段。利用 CRISPR 技术，研究发现通过敲除与 PARP 抑制剂耐药相关的 53BP1-Shieldin 复合物，增加 BRCA1 缺陷细胞中 DNA 末端切除，从而增强同源重组的同时，也会提高细胞对 DNA 切口的敏感性。这种敏感性源于 DNA 切口过度切除，形成大片单链区域，进而引发细胞死亡。基于这些发现，以及 DNA 切口可抑制小鼠肿瘤形成这一现象，核酸内切酶有望成为个性化医疗的有力工具。此外，研究结果还表明，限制 DNA 切口扩展是 53BP1-Shieldin 复合物的一项关键功能。