解析人脑天然 γ- 氨基丁酸 A 受体（GABAA受体）结构：解锁神经药物靶点密码

γ- 氨基丁酸 A 受体（GABAA受体）在大脑抑制性信号传导中作用关键，也是多种药物靶点。研究人员从癫痫患者大脑中分离含 α1 亚基的 GABAA受体，借助冷冻电镜确定 12 种天然亚基组合及 3D 结构，为理解其信号传导和靶向药物研发奠基。

　　γ- 氨基丁酸 A 型（γ-aminobutyric acid，GABA）受体（GABA_A receptors）介导了大脑中大部分快速抑制性信号传导，是治疗癫痫、焦虑、抑郁和失眠的药物以及麻醉剂的作用靶点。这些受体由 19 种相关亚基构成复杂阵列，形成五聚体配体门控离子通道。此前，人们从组织中亚基定位、功能测量、重组表达结构分析以及小鼠实验等方面，推测过人脑天然 GABA_A受体的组成和结构，但天然人 GABA_A受体中生理共组装的亚基排列仍不清楚。此次，研究人员从患有癫痫的人类患者体内分离出含有 α1 亚基的 GABA_A受体。利用冷冻电镜技术，确定了 12 种天然亚基组装形式及其三维结构。研究解决了以往天然和重组研究方法之间的不一致问题，揭示了之前未明确的亚基界面细节。在部分亚基界面发现的类药物密度，揭示了抗癫痫药物对 GABA_A受体的意外活性，并确定了其中一种药物在苯二氮卓结合位点的定位。蛋白质组学和进一步的结构分析表明，GABA_A受体与辅助亚基神经连接蛋白 2（neuroligin 2）和 GARLH4 存在相互作用，这些辅助亚基在抑制性突触中对 GABA_A受体进行定位和调节。该研究为理解大脑中 GABA_A受体的信号传导和靶向药物研发提供了结构基础。