药物使用与焦虑抑郁患者肠道菌群特征的特异性关联研究

推荐语：本研究针对神经精神疾病(ANXD/MDD)患者肠道菌群特征与药物干预的关联性难题，通过16S rRNA和浅层宏基因组测序分析666例粪便样本，发现抗抑郁药对菌群β多样性的影响超过疾病本身，并鉴定出疾病特异性微生物标志物。研究成果为基于GMBA（肠-脑轴）的非药物干预策略提供了新依据，发表于《Molecular Psychiatry》。

　　

近年来，肠道菌群与神经精神疾病(NPD)的关联研究成为热点，但药物干扰、样本异质性和机制模糊等问题制约着临床转化。尤其在美国多药联用的复杂人群中，抗抑郁药(SSRI)和抗焦虑药如何影响焦虑障碍(ANXD)与重度抑郁症(MDD)患者的菌群特征尚不明确。

由Alzheimer Gut Microbiome Project Consortium主导的研究团队，通过分析美国Tulsa-1000和NeuroMAP CoBRE队列中666例粪便样本的微生物组数据，首次系统揭示了药物使用对菌群结构的特异性影响。研究发现抗抑郁药对菌群β多样性的调控效应强于疾病诊断本身，并构建了可区分ANXD/MDD的微生物log ratio指标。相关成果发表于《Molecular Psychiatry》，为开发基于微生物组的精准诊疗策略奠定基础。

关键技术包括：1) 队列设计：整合两个美国本土队列的粪便样本(n=666)，严格筛选未使用抗菌药物的ANXD/MDD患者和健康对照(HC)；2) 多组学测序：采用16S rRNA V4区扩增子测序和浅层宏基因组测序(WGS)双平台验证；3) 生物信息学分析：结合BIRDMAn贝叶斯算法鉴定差异菌群，通过随机森林模型预测疾病状态。

【微生物多样性分析】
通过Unweighted UniFrac等指标发现，抗抑郁药使用对菌群β多样性的影响(PERMANOVA p=0.001)显著强于MDD诊断本身。在未用药组中，仅性别因素仍与菌群差异显著相关，提示药物是菌群变异的主要驱动因素。

【ANXD/MDD特异性菌群标志物】
在未用药患者中：

• ANXD组鉴定出44个正相关和50个负相关ASV（扩增子序列变异），其log ratio在共病ANXD+MDD患者中最高(p=1.26e^-13)；
• MDD组发现47个正相关和64个负相关ASV，该特征在独立美国肠道计划(AGP)队列中验证成功(p=1.78e^-5)。

【药物-菌群互作特征】
抗焦虑药与抗抑郁药分别关联88和102个特异性ASV，但二者仅少量重叠(12个ASV)。值得注意的是，抗抑郁药部分恢复了MDD相关的12个HC特征菌，但同时又引发新的菌群失衡。

【机器学习预测模型】
基于BIRDMAn筛选的特征，随机森林模型对ANXD/MDD的诊断预测AUC显著提升，但在药物使用预测中表现欠佳，提示疾病相关菌群特征更具稳定性。

结论部分强调三个突破：1) 首次在美国多药联用人群中量化了药物对菌群的影响强度；2) 建立的log ratio指标可区分ANXD与MDD的微生物特征；3) 揭示了SSRI通过部分（非完全）恢复菌群发挥作用的机制。讨论指出，尽管存在样本性别失衡、未考虑剂量效应等局限，但研究为开发微生物靶向的辅助疗法提供了理论依据，例如通过膳食干预协同调节SSRI引发的菌群失衡。该成果推动GMBA研究向临床转化迈出关键一步。