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精神分裂症治疗面临困境，现有抗精神病药物（APD）疗效有限且副作用多。研究人员开展了关于精神分裂症中鞘脂代谢的研究。结果发现 SMPD1 和 SMPD3 基因与疾病相关，ASM 抑制剂 KARI201 可改善症状且副作用小。该研究为治疗提供新策略。
精神分裂症，一个如同幽灵般困扰着人类健康的慢性精神疾病，严重影响患者的思维、感知、认知以及情感等多个方面。目前，抗精神病药物（APD）是治疗精神分裂症的主要手段，但它就像一把双刃剑。一方面，APD 仅对部分患者有效；另一方面，它还会带来认知损害等副作用，使得患者的治疗之路布满荆棘。随着研究的深入，越来越多的证据表明，鞘脂代谢异常可能在精神分裂症的发病机制中扮演着重要角色，这就如同在黑暗中点亮了一盏明灯，为攻克这一难题带来了新的希望。
在这样的背景下，来自德国、韩国、英国等多个国家研究机构的研究人员携手合作，开启了一场探索之旅，旨在深入挖掘大脑鞘脂代谢在精神分裂症发病机制中的作用，探寻新的药物治疗策略。他们的研究成果发表在《Molecular Psychiatry》杂志上，为精神分裂症的治疗带来了新的曙光。
研究人员运用了多种关键技术方法来开展此项研究。在基因层面，他们获取了精神病基因组学联盟（PGC）的相关数据进行基因分析，并从基因表达综合数据库（GEO）获取数据开展基因表达数据分析；在动物实验方面，利用雄性 Sprague - Dawley 大鼠构建了苯丙胺（AMPH）诱导的精神病大鼠模型，通过行为学测试评估大鼠的精神症状，还运用酶活性检测、脂质组学分析以及 RNA 测序等技术，深入探究鞘脂代谢相关酶活性、鞘脂水平以及基因表达的变化 。
研究结果主要体现在以下几个方面：
- 基因关联研究：通过对人类基因多态性分析，发现 SMPD3 基因的三个单核苷酸多态性（SNPs）与精神分裂症显著相关；在基因表达分析中，发现 SMPD1 基因在精神分裂症患者前额叶皮质（PFC）中的表达有显著改变，这表明编码中性鞘磷脂酶 - 2（NSM）和酸性鞘磷脂酶（ASM）的基因与精神分裂症存在关联，PFC 可能是关键作用位点。
- 动物行为学及相关机制研究：在 AMPH 诱导的精神病大鼠模型中，短期给予氟哌啶醇（HAL）治疗，能改善大鼠的精神病样症状，同时恢复 PFC 中升高的 ASM 活性；而长期给予 HAL 治疗，反而会消除其治疗效果。研究还发现，AMPH 诱导的精神病样行为与 PFC 和腹侧纹状体（VS）中 ASM 等鞘脂代谢酶活性变化有关，精神病症状缓解时，鞘脂酶活性也会恢复正常。此外，通过脂质组学分析发现，精神病诱导时，PFC 中多种神经酰胺（Cer）水平下降，且 HAL 治疗后这些变化并未逆转，提示 Cer 水平变化可能与 APD 治疗反应无直接关联。
- 新型抑制剂的作用研究：使用新型选择性 ASM 抑制剂 KARI201 进行实验，发现其与 HAL 一样能有效减轻大鼠的精神病样行为，但 KARI201 不会像 HAL 那样降低大鼠的运动活性和引起认知损害。同时，KARI201 治疗可使 PFC 中的鞘脂水平恢复到正常水平。
- 基因表达研究：RNA 测序分析表明，AMPH 诱导的精神病状态会导致 PFC 中多个基因表达失调，HAL 和 KARI201 治疗虽不能逆转这些变化，但会各自影响一些与精神分裂症相关基因的表达，且二者影响的基因不同，也未涉及鞘脂调节基因的表达。
综合研究结论和讨论部分，此项研究意义重大。它揭示了精神分裂症的一种新的病理机制，即 PFC 中 ASM 活性的选择性增加和多种 Cer 物种的局部功能障碍在 AMPH 诱导的精神病中起重要作用。同时，研究表明直接且选择性地抑制 ASM 可产生抗精神病作用，KARI201 有望成为治疗精神分裂症的新药物，为那些在黑暗中挣扎的患者带来新的希望。然而，研究也存在一定的局限性，例如 AMPH 诱导的精神病模型主要针对阳性症状和部分认知缺陷，无法完全涵盖疾病的复杂性；且研究未深入分析鞘脂代谢异常的具体细胞类型和亚区域等。但这并不影响该研究为精神分裂症治疗领域带来的创新性和启发性，后续研究可在此基础上进一步探索，为攻克精神分裂症这一难题不断努力。
