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为探究 GM、KM 位点等位基因变异及 Fcγ 受体 2A（FCGR2A）基因型与抗聚 - N - 乙酰 - D - 葡萄糖胺（PNAG）抗体反应的关系，研究人员对 257 例肺部疾病患者进行研究。结果显示 FCGR2A 基因型与 IgG4 抗体水平有关，且 KM 和 FCGR2A 等位基因影响 IgG3 抗体反应，这对免疫治疗意义重大。
在当今医疗领域，新型病原体不断涌现，细菌对抗生素的耐药性也日益增强，这让免疫治疗在细菌性疾病的治疗中愈发重要。疫苗曾在 20 世纪为人类健康立下汗马功劳，成功抵御了许多细菌病原体。然而，对于不少与肺部疾病（PD）相关的病原体，比如非结核分枝杆菌（NTM），情况却不容乐观。非结核分枝杆菌在囊性纤维化（CF）患者中的患病率比普通人群高出 10000 倍，但至今仍没有针对它的疫苗。
选择合适的免疫原是疫苗研发的关键难题。理想的抗原最好在多种病原体中广泛存在，这样就能诱导出对多种感染原的免疫反应。聚 - N - 乙酰 - D - 葡萄糖胺（PNAG）恰好符合这一要求，它是许多微生物病原体表面广泛存在的多糖。不过，健康人体内虽有天然的抗 PNAG 抗体，却无法抵御感染。而且，个体对感染的反应差异很大，这暗示着宿主遗传因素在其中发挥了作用。免疫球蛋白 GM（γ 标记）和 KM（κ 标记）同种异型分别由 14 号和 2 号染色体上的基因编码，它们与多种疾病的易感性以及对自身和非自身抗原的免疫反应有关。此外，Fcγ 受体 2A（FCGR2A）基因型也被证实是某些 CF 病原体感染的风险因素。基于这些背景，来自美国南卡罗来纳医科大学（Medical University of South Carolina）的研究人员 Janardan P. Pandey、Paul J. Nietert 等人开展了一项研究，相关成果发表在《Genes & Immunity》杂志上。
研究人员为了探究 GM 和 KM 位点的等位基因变异是否与 PD 患者对 PNAG 的抗体反应有关，以及 FCGR2A 基因型是否也会影响这种抗体反应，采用了多种技术方法。他们从南卡罗来纳医科大学的 NTM 生物样本库获取了 257 例 PD 患者（其中 CF 患者 46 例、非 CF 支气管扩张患者 150 例、其他肺部疾病患者 61 例）的 DNA 和血浆样本。在基因分型方面，运用 TaqMan 基因分型检测法测定 IgG1 的 GM 3 和 17 标记、IgG2 的 GM 23-和 23+标记，利用聚合酶链反应 - 限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）技术分析 κ 链的 KM 1 和 3 决定簇，通过 RT-PCR 结合 TaqMan? 基因分型检测法对 FCGR2A 的组氨酸（H）/ 精氨酸（R）等位基因进行基因分型。同时，使用 ELISA 方法检测血浆样本中抗 PNAG 抗体水平。最后，运用卡方检验、Fisher 精确检验、Kruskal-Wallis 检验以及构建分位数回归模型（QRMs）等统计方法对数据进行分析。
研究结果如下：
- 患者基本信息和基因型分布：CF 患者比非 CF 支气管扩张患者和其他肺部疾病患者更年轻，且男性比例更高。大部分患者为白人，三个疾病组之间四种基因的分布没有显著差异。
- 抗 PNAG IgG 抗体水平：不同疾病类型患者的抗体水平分布无显著差异。但在基因型方面，通过 QRMs 分析发现，大多数 GM 3/17、GM 23 和 KM 基因型的 IgG 抗体水平差异不明显。不过，FCGR2A 基因型的 R 等位基因对 IgG4 抗体水平有显著影响（p=0.01），R/R 纯合子患者的 IgG4 抗体水平最高，H/H 纯合子最低，H/R 杂合子居中。
- 基因间的相互作用：研究还发现 FCGR2A 与 KM 1/3 对 IgG3 存在显著的相互作用（p=0.01）。携带 KM 1/1 或 KM 1/3 且 FCGR2A 的 R 等位基因纯合的患者，其抗 PNAG IgG3 抗体水平高于其他基因型组合的患者。值得注意的是，本次研究中，CF 患者的 KM 同种异型与抗 PNAG IgG 抗体反应并无关联，这与之前的研究结果不同。
在讨论部分，研究人员指出本次研究最有趣的发现是 FCGR2A 等位基因对 IgG4 抗体水平有累加效应，且与 KM 等位基因在 IgG3 抗体反应上存在交互作用。但这些关联背后的机制尚不清楚。通常，针对多糖抗原的主要 IgG 亚类是 IgG2，而非 IgG4。IgG4 与激活型 FcγR 的结合亲和力较低，诱导 Fc 介导的效应功能较弱，所以 FCGR2A 的 R 等位基因与高 IgG4 抗体水平的关联可能对表达 PNAG 的细菌没有保护作用。而且，虽然之前有报道称 FCGR2A 的 R 等位基因是 CF 患者感染铜绿假单胞菌的风险因素，但由于铜绿假单胞菌不表达 PNAG，该报道与本次研究的关联性也不明确。另外，研究还存在一些局限性，比如研究队列以白人为主，可能无法适用于其他种族；部分 PD 和治疗相关因素的数据不完整，这些因素可能会影响对 PNAG 的抗体反应。
总的来说，这项研究揭示了免疫球蛋白 GM、KM 同种异型及 FCGR2A 基因型在肺部疾病患者对 PNAG 的体液免疫反应中的重要作用，为后续针对表达 PNAG 病原体的免疫治疗和疫苗研发提供了有价值的参考。不过，鉴于研究存在的局限性，未来还需要开展更大规模、多民族的研究，进一步探索相关机制，明确影响对这种多糖免疫反应的因素 。
