新型IgG降解酶KJ103的I期临床试验：安全性、有效性及在基因治疗中清除抗AAV抗体的潜力

为解决基因治疗中普遍存在的抗AAV（腺相关病毒）抗体限制疗效的问题，研究人员开发了低免疫原性的重组IgG降解酶KJ103，并通过两项随机双盲I期试验验证其安全性、药效学及清除抗AAV中和抗体（NAb）的能力。结果显示，KJ103能快速降解IgG并维持低水平一周，剂量0.01-0.40 mg/kg安全性良好，且预存抗药抗体（ADA）发生率显著低于现有疗法IdeS。该研究为扩大基因治疗适用人群提供了新策略。

　　

基因治疗领域近年来因腺相关病毒（AAV）载体的高效递送能力而蓬勃发展，但全球约30-70%人群存在预存抗AAV抗体，这些抗体会中和治疗用AAV载体，显著降低转染效率并可能引发补体介导的免疫反应。现有解决方案如血浆置换成本高且效率有限，而源自化脓性链球菌的IgG降解酶IdeS虽能清除抗体，却因90%人群存在预存抗IdeS抗体导致免疫原性风险。这一瓶颈严重限制了基因治疗的普及，尤其对高抗体滴度患者群体。

针对这一挑战，苏州大学附属南京医科大学苏州医院与上海宝济药业的研究团队开发了新一代IgG降解酶KJ103。该酶源自马链球菌（S. equi）IdeE的改造变体，通过结构优化降低免疫原性。研究团队在中国和新西兰同步开展两项随机双盲I期临床试验，评估0.01-0.40 mg/kg剂量范围内的安全性、药代动力学（PK）及清除IgG和抗AAV2 NAb的效果。研究结果发表于《Gene Therapy》，证实KJ103可突破现有疗法的局限性。

研究采用多中心、剂量递增设计，共纳入68名健康志愿者。关键技术包括：1）ELISA法检测血浆IgG和F(ab')₂片段；2）SDS-PAGE分析IgG降解产物；3）基于AAV2-Luc报告基因的NAb抑制实验；4）群体药代动力学（PopPK）建模；5）抗药抗体（ADA）桥接ELISA检测。

安全性结果显示，所有剂量组均未出现剂量限制性毒性（DLT）或严重不良事件（SAE）。最常见治疗相关不良事件（TRAE）为ALT升高（11.5%），仅1例0.40 mg/kg组受试者因未预防用药出现输液反应。与IdeS相比，KJ103预存ADA阳性率仅33.8%（IdeS>90%），且6个月后56.9%受试者ADA恢复基线，显著降低免疫原性风险。

药效学数据表明，0.25 mg/kg剂量可在6小时内降解90%以上IgG，并维持低水平（<5 g/L）达7天。SDS-PAGE证实IgG被高效裂解为F(ab')₂和Fc片段，且新合成IgG在1-2月内恢复。值得注意的是，0.25 mg/kg剂量在不同种族和性别中呈现一致效果，PopPK模型显示仅体重影响清除率（CL），而基线IgG水平差异不影响最终疗效。

抗AAV2 NAb清除实验是研究亮点。在基线NAb滴度>1:100的受试者中，单次0.25 mg/kg剂量可使滴度<1:1000者完全降至阈值以下，而滴度>1:2000者虽降低90%但仍高于阈值。F(ab')₂动力学分析揭示，给药后2-4天存在理想治疗窗口期，此时NAb活性最低而F(ab')₂已基本清除，提示可在此窗口期实施基因治疗。对于高滴度患者，研究建议间隔3-7天追加剂量以延长疗效。

讨论部分强调，KJ103通过三重机制提升基因治疗安全性：1）直接清除AAV NAb；2）抑制B细胞受体（BCR）信号阻断记忆B细胞活化；3）降低补体激活风险。与IdeS相比，其低免疫原性特性支持短期重复给药，这对高抗体滴度患者尤为重要。研究者指出，该技术不仅适用于AAV基因治疗，还可拓展至器官移植（如DSA抗体清除）和自身免疫疾病领域。

这项研究首次在人体证实IgG降解酶可提升AAV基因治疗适用阈值10倍以上，为突破抗体介导的治疗限制提供了转化医学范本。未来需在患者群体中验证其与AAV联用的安全协同效应，并探索最佳给药方案以平衡疗效与感染风险。随着更多AAV基因疗法上市，KJ103这类"抗体清除伴侣药物"或将成为精准医疗的重要组成。