mtSTAT3：类风湿关节炎治疗新希望 —— 调控自噬、Th17 分化与炎症细胞死亡

类风湿关节炎（RA）严重影响患者生活，Th17 细胞过度激活是其关键致病因素。研究人员针对线粒体 STAT3（mitoSTAT3）展开研究，发现 mitoSTAT3 可抑制 RA 进展。这一成果为 RA 治疗提供新方向，有望改善患者病情。

　　在医学领域，类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA）就像一个 “恶魔”，无情地折磨着众多患者。它是一种慢性自身免疫性疾病，主要表现为免疫失调，会让患者多个关节出现炎症、肿胀和疼痛，严重影响生活质量。目前，RA 的治疗面临诸多挑战，其中一个关键难题就是对 Th17 细胞的调控。Th17 细胞过度激活被认为是 RA 发病的主要因素，它会分泌白细胞介素 17（Interleukin-17，IL-17）等细胞因子，引发一系列炎症反应，导致关节滑膜炎症，让患者苦不堪言。

在这样的背景下，韩国天主教大学医学院等研究机构的研究人员勇敢地向这个难题发起挑战。他们聚焦于线粒体 STAT3（mitochondrial STAT3，mitoSTAT3），深入探究其在 Th17 细胞和滑膜成纤维细胞（fibroblast-like synoviocytes，FLSs）中的作用，以及与 RA 的相关性。经过一系列研究，他们发现 mitoSTAT3 能通过调节自噬、Th17 细胞分化和炎症细胞死亡，有效抑制 RA 的发病进程。这一发现为 RA 的治疗带来了新的希望，就像在黑暗中为患者点亮了一盏明灯，意义重大。该研究成果发表在《Experimental & Molecular Medicine》杂志上。

研究人员在研究过程中运用了多种关键技术方法。首先是动物实验，选用 DBA/1J 等多种小鼠构建胶原诱导性关节炎（collagen-induced arthritis，CIA）小鼠模型，为研究提供了重要的体内研究对象。其次是蛋白检测技术，利用蛋白质免疫印迹（Western blot）分析各种蛋白的表达水平，从而了解细胞内的信号变化。此外，还有细胞因子检测技术，通过酶联免疫吸附试验（ELISA）测定细胞培养上清液和血清中细胞因子的浓度，以此评估炎症反应程度。另外，免疫组化（Immunohistopathological analysis）和免疫荧光成像（Immunofluorescence imaging）技术用于观察组织和细胞中的蛋白表达和定位，为研究提供了直观的证据。

下面来详细看看研究结果：

• IL-17 和 mitoSTAT3 调节自噬起始和炎症细胞死亡：研究人员通过透射电子显微镜观察到，RA 患者的 FLSs 中存在自噬体积累，且自噬体 - 溶酶体融合减少。进一步研究发现，IL-17 会抑制 mitoSTAT3，导致线粒体功能障碍、自噬体积累和炎症细胞死亡增加。而转染能过表达 mitoSTAT3 的载体后，可改善自噬体的异常积累，减少炎症细胞死亡信号。这表明 mitoSTAT3 在调节自噬和炎症细胞死亡方面发挥着重要作用。
• 全身 mitoSTAT3 过表达减轻 CIA 小鼠关节炎的严重程度：研究人员构建了 mitoSTAT3 过表达载体，并将其导入 CIA 小鼠体内。结果发现，过表达 mitoSTAT3 的小鼠关节炎评分和发病率显著降低，关节组织中的炎症和软骨损伤也明显减轻，同时促炎细胞因子和炎症细胞死亡标记物的表达减少。这说明增加 mitoSTAT3 的表达对 CIA 小鼠的关节炎具有治疗效果。
• 升高的 mitoSTAT3 表达调节 Th17 分化、炎症细胞死亡和自噬体积累：对免疫细胞的分析显示，过表达 mitoSTAT3 可使 Th17 细胞数量减少，同时增加 mitoSTAT3 阳性的 CD4⁺细胞数量。此外，还能降低脾细胞中炎症细胞死亡蛋白的水平，促进自噬体与溶酶体的融合。这表明 mitoSTAT3 不仅能调节 T 细胞稳态和炎症细胞死亡，还能影响自噬体 - 自噬溶酶体的形成。
• 过表达 mitoSTAT3 通过 STAT3^Y705突变载体在严重炎症条件下改善关节炎：为模拟 RA 患者的慢性炎症情况，研究人员向 CIA 小鼠注射核 / 细胞质 STAT3^Y705突变载体（STAT3^Y705F；705 m）和 mitoSTAT3 过表达载体。结果发现，在高炎症条件下，mitoSTAT3 过表达能更有效地抑制炎症反应，减少关节炎的严重程度和发病率，降低 Th17 细胞数量，减少炎症细胞死亡标记物的表达。这说明 mitoSTAT3 在严重炎症条件下也能发挥重要的调节作用。
• mitoSTAT3 抑制小鼠和人类免疫细胞中 Th17 细胞的分化：研究人员合成了 mitoSTAT3 阻断剂，对小鼠和人类免疫细胞进行处理。结果发现，阻断 mitoSTAT3 会使 Th17 细胞数量增加，IL-17 分泌增多，IL-10 分泌减少。而使用 mitoSTAT3 诱导剂 ZnSO₄处理后，Th17 细胞分化受到抑制，IL-17 分泌减少，IL-10 分泌增加，同时关节炎症状得到缓解。这进一步证实了 mitoSTAT3 对 Th17 细胞分化的抑制作用。
• mitoSTAT3 阻断通过增加 IL-17 表达加剧 CIA 小鼠的关节炎：给 CIA 小鼠腹腔注射 mitoSTAT3 抑制剂后，小鼠关节肿胀和关节炎发病率增加，关节组织损伤加重，Th17 细胞数量增多，促炎细胞因子和炎症细胞死亡标记物的表达也增加。这表明 mitoSTAT3 的抑制会导致 RA 症状加重，从反面证明了 mitoSTAT3 在 RA 发病过程中的重要保护作用。

研究结论和讨论部分再次强调了 mitoSTAT3 在 RA 治疗中的关键作用。IL-17 在 RA 进展中起关键作用，它会抑制自噬体与溶酶体的结合，导致自噬异常和炎症反应加剧。而 mitoSTAT3 能够调节自噬和 Th17 细胞分化，降低关节炎的严重程度，抑制炎症细胞死亡。虽然目前对 S727 磷酸化的 STAT3 作用还不完全清楚，但研究结果已经表明，mitoSTAT3 在动物模型和人类成纤维细胞中都能减少炎症。这一研究为 RA 的治疗提供了新的靶点和理论依据，有望推动 RA 治疗方法的创新和发展，让更多患者受益。