缺氧触发 ERRα 乙酰化：肾癌进展的关键机制与潜在诊疗新靶点

肾癌（RCC）发病率和死亡率高，早期诊断困难且易耐药。研究人员探究雌激素相关受体 α（ERRα）在 RCC 中的作用及机制。发现 ERRα 促进 RCC 细胞增殖、侵袭，其乙酰化维持自噬通量，抑制该过程可增敏舒尼替尼，为 RCC 诊疗提供新思路。

　　在癌症的复杂世界里，肾癌（Renal Cell Carcinoma，RCC）如同一个难以攻克的堡垒，严重威胁着人类健康。它在全球范围内有着较高的发病率和死亡率，然而目前却缺乏理想的早期诊断生物标志物，许多早期患者毫无症状，一经发现往往已发展到晚期并伴有远处转移。手术是治疗肾癌的主要方式，但仍有 30% 的患者术后会复发。对于晚期肾癌患者，手术难以彻底清除肿瘤，小分子抑制剂靶向治疗成为一线选择，其中舒尼替尼（Sunitinib）已被美国食品药品监督管理局批准用于晚期肾癌的标准治疗。可问题接踵而至，患者在治疗过程中常常会对舒尼替尼产生耐药性，使得治疗效果大打折扣。

与此同时，自噬（Macroautophagy/autophagy）这一细胞过程在肿瘤的发展和耐药中扮演着重要角色。它本是细胞维持自身稳定的一种保护机制，却在肿瘤细胞中异常激活，与肿瘤的转移和耐药紧密相关。而雌激素相关受体 α（Estrogen - related receptor α，ERRα）作为一种在多种癌症中都有异常表达的转录因子，其在肾癌中的具体作用却一直未被完全阐明。

为了攻克这些难题，来自滨州医学院的研究人员开展了一项极具意义的研究。他们深入探究了 ERRα 在肾癌中的作用机制，发现了一系列关键的分子调控机制，为肾癌的诊疗开辟了新的方向。该研究成果发表在《Cell Death and Disease》杂志上。

研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：一是通过 label - free 定量蛋白质组学分析，全面筛选与 ERRα 相关的蛋白，探寻其潜在的作用机制；二是进行染色质免疫沉淀（Chromatin immunoprecipitation，ChIP）实验，验证 ERRα 与相关基因启动子的结合情况；三是构建体内小鼠异种移植模型，在动物水平观察不同处理对肾癌发展的影响；四是运用免疫印迹（Western blot）、免疫沉淀（Immunoprecipitation，IP）等实验技术，检测蛋白表达和修饰水平 。

研究结果如下：

• ERRα 对肾癌细胞增殖和侵袭的影响：研究发现，几乎所有肾癌细胞系中 ERRα 的表达量都高于正常肾皮质细胞系。通过稳定敲低 ERRα 以及使用其选择性拮抗剂 XCT - 790 处理细胞，发现 ERRα 的抑制显著抑制了肾癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力。在体内实验中，敲低 ERRα 的小鼠肿瘤体积更小、重量更轻，肿瘤组织中增殖标记物 Ki67 的表达也更低，血管生成能力减弱12。
• ERRα 对自噬溶酶体融合的调控：基于 label - free 定量蛋白质组学分析，研究人员发现 ERRα 参与调节能量代谢、凋亡、黏着斑、溶酶体途径和药物代谢等多个过程。进一步研究表明，ERRα 通过促进 VAMP8 和 LAMP2 的转录，维持自噬溶酶体的融合，保障自噬通量。敲低 ERRα 会导致自噬通量受阻，VAMP8 和 LAMP2 的表达下降，同时 CTSB 表达增加，但不影响溶酶体酸化34。
• 缺氧对 ERRα 的调控机制：由于肾癌常伴有 VHL 基因突变，导致缺氧 / 缺氧诱导因子（Hypoxia/Hypoxia - inducible factors，HIFs）信号异常激活。研究发现，缺氧会促进 ERRα 与 p300/CBP 的相互作用，增加 ERRα 的乙酰化水平，进而增强其转录活性；同时，缺氧还会促进 Parkin 与 ERRα 的相互作用，导致 ERRα 的泛素化和降解。通过质谱分析鉴定出 ERRα 在 RCC 中主要被 p300/CBP 乙酰化修饰的位点为 K100、K125、K138 和 K146。乙酰化虽然促进了 ERRα 的泛素化和降解，但却增强了其转录活性56。
• ERRα 乙酰化对肾癌进展和舒尼替尼敏感性的影响：研究表明，ERRα 乙酰化通过增强其对 LAMP2 和 VAMP8 的转录激活，维持溶酶体依赖性自噬通量，促进肾癌的发生发展。抑制 ERRα 乙酰化可增强舒尼替尼对肾癌细胞的抑制作用，降低其 IC₅₀值，在体内实验中也显著抑制了肿瘤的生长和血管生成78。

研究结论和讨论部分指出，该研究揭示了一种全新的调控机制，即肾癌的缺氧微环境增强了 p300/CBP 介导的 ERRα 乙酰化，进而促进了 LAMP2 和 VAMP8 的转录激活，维持了溶酶体依赖性自噬通量和自噬溶酶体的融合。药物抑制这一过程能够抑制肾癌的生长并增强舒尼替尼的敏感性。这一发现为肾癌的临床诊断和治疗提供了新的生物标志物和治疗靶点，具有重要的临床意义。然而，目前该研究成果在应用于临床诊断和治疗前，还需要更多的临床测试来验证其有效性和安全性。